Ксарелто 15мг. 28шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой в Аромашево с.

Инструкция

• Состав

  Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, содержит:
  активное вещество: ривароксабан микронизированный 15 мг
  
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 37,50 мг , кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 25,40 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,50 мг;
  
  оболочка: железа оксид красный - 0,150 мг или 0,350 мг, гипромеллоза 15сР - 1,50 мг, макрогол 3350 - 0,50 мг, титана диоксид - 0,350 мг.

• Описание лекарственной формы

  Круглые двояковыпуклые таблетки розово-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки "15", на другой - фирменный байеровский крест. Вид таблетки на изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розово-коричневого цвета.

• Фармгруппы

  Антикоагулянтное средство прямого действия (Антикоагулянты)

• Фармакодинамика

  Механизм действия
  Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
  Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
  
  Фармакодинамические эффекты
  У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
  У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг один раз в день.
  У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
  Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Xa теста.
  
  В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
  У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

• Фармакокинетика

  Всасывание и биодоступность
  Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100 %).
  Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
  При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой "концентрация - время") и Сmax (максимальная концентрация). Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.
  В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66 %. При приеме Ксарелто® 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.
  Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
  В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результаты продемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном выше приеме соответствовала таковой при приеме более низких доз ривароксабана.
  
  Распределение
  В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
  
  Метаболизм и выведение
  При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
  Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
  Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
  Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.
  
  Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
  У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
  У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.
  
  Масса тела
  Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %).
  
  Детский возраст
  Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
  
  Межэтнические различия
  Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
  
  Нарушение функции печени
  Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
  
  Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
  
  У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
  У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
  
  Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
  
  Нарушение функции почек
  У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
  У пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 80-50 мл/мин, клиренсе креатинина 49-30 мл/мин и клиренсе креатинина 29-15 мл/мин наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
  Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
  У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин, клиренсом креатинина 49-30 мл/мин и клиренсом креатинина 29-15 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
  Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 29-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

• Показания

  -​ Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
  -​ лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

• Противопоказания

  -​ Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
  -​ клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);
  -​ повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
  -​ сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел "Способ применения и дозы") или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
  -​ заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений;
  -​ беременность и период грудного вскармливания;
  -​ детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены);
  -​ почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
  -​ врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).
  
  С осторожностью:
  С осторожностью следует использовать препарат:
  ·​ При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
  ·​ При лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия");
  ·​ При лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), и вследствие этого они подвержены повышенному риску кровотечения;
  ·​ У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);
  ·​ Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").
  ·​ Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.

• Применение при беременности и кормлении грудью

  Беременность
  Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
  Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания").
  Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®.
  
  Грудное вскармливание
  Данные о применении Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").
  
  Фертильность
  Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

• Способ применения и дозы

  Внутрь. Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
  
  Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.
  
  Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
  
  Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
  Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день.
  
  Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 49 30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
  Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 20 мг.
  
  Продолжительность лечения: терапия Ксарелто® должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").
  
  Действия при пропуске приема дозы
  Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
  Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
  
  Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
  Рекомендованная начальная доза при лечении острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
  
  Максимальная суточная доза составляет 30 мг в течение первых 3 недель лечения и 20 мг при дальнейшем лечении.
  Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел "С осторожностью").Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
  
  Действия при пропуске приема дозы
  Важно придерживаться установленного режима дозирования.
  Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
  Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг один раз в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
  
  Отдельные группы пациентов
  Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
  Пациенты с нарушением функции печени
  Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел "Противопоказания").
  Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика").
  Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
  Пациенты с нарушением функции почек
  При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 80-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
  При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49 30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
  При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
  Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.
  Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы "Противопоказания", "Фармакологические свойства / Фармакокинетика").
  Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®
  При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто® при величине МНО 3,0.
  При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто® при величине МНО 2,5.
  При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").
  Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
  Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. Пациентам, перешедшим с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Таким образом, во время одновременного применения Ксарелто® и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").
  Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
  У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
  Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
  Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.
  Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии
  Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чрезпищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии

• Побочные действия

  Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг Ксарелто® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо по 20 мг один раз в день до 21 месяца.
  Кроме того, из двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших по крайней мере одну дозу Ксарелто® на протяжении периода до 41 месяца, а также 10225 пациентов с ОКС, получивших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (два раза в день) или 5 мг (два раза в день) Ксарелто® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31 месяца.
  Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "С осторожностью"). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка"). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
  При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
  Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом:
  Часто: от ≥1% до <10% (от ≥1/100 до <1/10),
  Нечасто: от ≥0,1% до <1% (от ≥1/1000 до <1/100),
  Редко: от ≥0,01% до <0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000),
  Очень редко: <0,01% (<1/10000).
  Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
  Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы
  Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
  Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)*
  Нарушения со стороны сердца
  Нечасто: тахикардия
  Нарушения со стороны органа зрения
  Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
  Нарушения со стороны пищеварительной системы
  Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*
  Нечасто: сухость во рту
  Системные нарушения и реакции в месте введения препарата
  Часто: лихорадка*, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению)
  Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)
  Редко: местный отек*
  Нарушения со стороны печени
  Нечасто: нарушение функции печени
  Редко: желтуха
  Нарушения со стороны иммунной системы
  Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит
  Травмы, отравления и процедурные осложнения
  Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе
  Нечасто: выделения из раны*
  Редко: сосудистая псевдоаневризма***
  Результаты исследований
  Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз
  Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*
  Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него)
  Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
  Часто: боли в конечностях*
  Нечасто: гемартроз
  Редко: кровоизлияние в мышцы
  Нарушения со стороны нервной системы
  Часто: головокружение, головная боль
  Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок
  Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей
  Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*
  Нарушения со стороны дыхательных путей
  Часто: носовое кровотечение, кровохарканье
  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
  Часто: зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния
  Нечасто: крапивница
  Нарушения со стороны сосудов
  Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома
  * регистрировались после больших ортопедических операций
  ** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет
  *** регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).
  При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
  Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
  Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).
  Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
  Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.
  Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

• Передозировка

  Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
  
  Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
  
  Лечение кровотечений
  Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
  
  Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс], антиингибиторный коагулянтный комплекс или эптаког альфа [активированный]. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.
  
  Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
  
  Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

• Взаимодействие

  Фармакокинетические взаимодействия (ФКВ)
  
  Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp и BCRP (см. «Фармакокинетика»).
  
  Ингибирование и индукция CYP. Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
  
  Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.
  
  Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к повышению средней равновесной AUC и средней Cmax ривароксабана в 2,6 и 1,7 раза соответственно, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
  
  Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней Cmax ривароксабана в 2,5 и 1,6 раза соответственно, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
  
  В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
  
  Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или P-gp — будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых показателей.
  
  Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий P-gp, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана — в 1,5 и 1,4 раза соответственно. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
  
  Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
  
  У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC и Cmax в 1,8 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшими сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 30–49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC и Cmax в 2 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшими сопутствующей терапии (см. «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
  
  Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
  
  Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
  
  Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
  
  Фармакодинамические взаимодействия (ФДВ)
  После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности антифактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
  
  В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и «Особые указания»).
  
  После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимое удлинение времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
  
  Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
  
  Не обнаружено ФКВ ривароксабана в дозе 15 мг и клопидогрела (нагрузочная доза — 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
  
  Перевод пациентов с варфарина (MHO — от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (MHO — от 2 до 3) сопровождался более чем аддитивным увеличением ПВ/MHO (Neoplastin®) (в отдельных случаях — до 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавления активности фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) были аддитивными.
  
  Для оценки фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® в переходный период можно провести анализ анти-Ха-факторной активности, PiCT и HepTest®, если на определяемые в их ходе показатели не повлиял варфарин.
  
  Начиная с 4-го дня после отмены варфарина все анализы (включая ПВ, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и ЭПТ) отражали исключительно эффект препарата Ксарелто® (см. «Способ применения и дозы»).
  
  Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения Cmin ривароксабана (через 24 часа после приема дозы ривароксабана), т.к. в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально.
  
  ФКВ варфарина и препарата Ксарелто® не обнаружено.
  
  Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто® с АВК фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот.
  
  Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто®.
  
  Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, ПВ) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата Ксарелто®.
  
  Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
  
  Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с СИОЗС и СИОЗСН, поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
  
  Продукты питания, в т.ч. молочные продукты. Препарат Ксарелто® в дозировке 15 и 20 мг следует принимать во время приема пищи (см. «Фармакокинетика»).
  
  Взаимодействия не выявлено. Никаких ФКВ ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат Р-gp) или аторвастатина (субстрат CYP3A4 и Р-gp) не выявлено. Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидом алюминия/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Не наблюдалось никаких клинически значимых ФКВ или ФДВ при совместном применении препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг.
  
  Влияние на лабораторные параметры. Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest®) в связи со своим механизмом действия.
  
  

• Особые указания

  Антитромботические препараты, включая Ксарелто®, следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При тяжелом кровотечении прием Ксарелто® должен быть прекращен.
  У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, и вследствие этого они подвержены повышенному риску кровотечений.
  При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.
  Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 49-30 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.
  Ксарелто® не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.
  У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
  Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства и на основании заключения врача.
  Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
  Прием Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.
  Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
  За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
  Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
  При применении Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения. Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.

• Форма выпуска

  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 15 мг, №28 - 14 шт. - блистер (2) - пачка картонная.

• Условия выпуска из аптек

  По рецепту.

• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

  B01AF01 Ривароксабан

• Международная классификация болезней

  I26 Легочная эмболия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I63 Инфаркт мозга

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен