Взятие материала
для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с
целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала
лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных
исследований. Однако после получения этих результатов необходимо
скорректировать противогрибковую терапию.
К видам,
наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans,
С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei,
при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола
обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола
против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК
вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata
пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В
связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях
идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности
грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует
интерпретировать с использованием пороговых критериев.
Нежелательные
явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение
вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что
сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных
пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая
химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые
могли способствовать развитию данного осложнения.
Вориконазол
следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально
проаритмическими состояниями:
-
врожденное
или приобретенное удлинение интервала QT;
-
кардиомиопатия,
особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
-
синусовая
брадикардия;
-
существующие
аритмии с клиническими проявлениями;
-
одновременное
применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Электролитные
нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при
необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии
вориконазолом.
При исследовании
на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при
применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4
раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения
интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не
наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичность. Частота
клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов,
получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели
функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или
после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении
вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха,
гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов
с серьезными основными заболеваниями.
Нежелательные
явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными
заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов
без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени,
включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят
после прекращения лечения.
Мониторинг
функции печени.
Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию
печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов
должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение
активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в
неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при
отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени
частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц.
При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол
следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно
медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ
применения и дозы»).
Зрительные
нарушения.
При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение
зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или
фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в
большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При
повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.
Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и
не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
Механизм
развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает
амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные
изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и
полностью исчезали после отмены вориконазола.
Длительная
терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с
паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную
функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей,
цветовосприятия и контрастной чувствительности.
По данным
постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных
нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение
«пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.
Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных
пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать
подобные нежелательные явления.
Нежелательные
явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол,
отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было
связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными
лекарственными средствами.
Мониторинг
функции почек. Пациентов
следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для
этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять
концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и
дозы»).
Мониторинг
функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска
развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация
гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение
активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии
вориконазолом.
Нежелательные
явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные
реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями,
одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев
отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.
Во время лечения
вориконазолом у пациентов наблюдались редкие случаи эксфолиативных кожных
реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются
эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во
время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время
лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия
прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и
применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от
ультрафиолетового излучения (SPF).
Длительное
лечение
У пациентов с
кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска
сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне
продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций
он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к
дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При
продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических
поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое
обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи.
Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми
заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует
рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
Неинфекционный
периостит.
Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после
трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию
вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях
и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.
Применение у
детей.
Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной
лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей
чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность
вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной
лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания
или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное
введение вориконазола.
Частота
фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические
поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей
необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового
излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки,
рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после
прекращения лечения.
Наркотические
анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4).
Поскольку период
полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом
увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений,
связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более
продолжительный мониторинг функции дыхания.
Наркотические
анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4).
Следует
предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических
анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом
CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо
проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением
наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).
Фенитоин (мощный
индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9).
При одновременном
применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный
контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного
применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая
польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).
Эфавиренз
(ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450
ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В случае
одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует
увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до
300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).
Рифабутин
Одновременное
применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин
значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
Ритонавир
(мощный индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять
одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки)
следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола
значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы
«Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Эверолимус
(субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)
Одновременное
применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что
вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На
данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции
режима дозирования.
Метадон
(субстрат изофермента CYP3A4)
Повышение
концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических
эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении
вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением
нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может
быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).
Флуконазол
(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное
применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к
значительному повышению Сmax и AUCt вориконазола.
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола
не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола,
рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с
приемом вориконазола.
Влияние на
способность управлять транспортными средствами, механизмами
Вориконазол
может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение
«пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или
фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения
потенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом или
использования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. При
приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.