Механизм действия римантадина до конца не изучен, римантадин оказывает свое ингибирующее действие на ранних стадиях цикла репликации вируса, возможно, ингибируя высвобождение вируса из капсида. Генетические исследования показывают, что вирусный белок, специфический для гена вириона М2, играет важную роль в чувствительности вируса гриппа А к ингибированию римантадином.

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Микробиология

Римантадин ингибирует репликацию в клеточной культуре изолятов вируса гриппа А каждого из трех антигенных подтипов H1N1, H2N2 и H3N2, которые выделены у человека. Римантадин практически не обладает активностью в отношении вируса гриппа В. Римантадин, по-видимому, не влияет на иммуногенность инактивированной вакцины против гриппа А.

Количественное соотношение между чувствительностью культуры клеток вируса гриппа А к римантадину и клиническим ответом на терапию не установлено.

Результаты теста на чувствительность, выраженные в концентрации римантадина, необходимой для ингибирования репликации вируса на ≥50% в культуре клеток, сильно варьируют (от 19 нмоль до 93 мкмоль), в зависимости от используемого протокола анализа, размера инокулята вируса, изолятов тестируемых штаммов вируса гриппа А и используемых типов клеток.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А, устойчивые к римантадину, были отобраны в культуре клеток и in vivo в результате лечения. Резистентные к римантадину штаммы вируса гриппа А появились среди свежевыделенных штаммов в закрытых помещениях, где использовался римантадин. Было показано, что устойчивые вирусы могут передаваться и вызывать типичные заболевания гриппом. Замены в любом из пяти положений аминокислоты в трансмембранном домене М2 придают устойчивость к римантадину. Наиболее распространенной заменой, вызывающей резистентность среди подтипов H1N1 и H3N2, является S31N. Другие менее распространенные замены, вызывающие устойчивость, включают замены A30F, V27A, V30A и L26F.

Резистентность к римантадину наблюдалась среди циркулирующих изолятов сезонного гриппа и пандемических изолятов у пациентов, которые не получали римантадин. Было показано, что вирусы свиного гриппа А (H1N1) (S-OIV), устойчивые к римантадину, содержат замену S31N. Существующие праймеры, используемые для выявления адамантиновой устойчивости сезонных вирусов, не работают со всеми тестируемыми S-OIV.

Перекрестная резистентность

Наблюдалась перекрестная резистентность между адамантанами, римантадином и амантадином. Устойчивость к римантадину придает перекрестную устойчивость к амантадину и наоборот. Замены, которые придают устойчивость к римантадину, включают (чаще всего) замены S31N в M2, а также менее распространенные изменения V27A, V30A, L26F и A30T.

Отсутствуют данные, определяющие корреляцию между концентрацией римантадина в плазме крови и его противовирусным действием.

Римантадин всасывается после приема внутрь. Средняя Cmax ± стандартное отклонение в плазме крови после однократного приема римантадина в дозе 100 мг составила (74 ± 22) нг/мл (диапазон от 45 до 138 нг/мл). Tmax составляло (6±1) ч у здоровых взрослых (от 20 до 44 лет). T1/2 однократной дозы в этой популяции составил (25,4±6,3) ч (диапазон от 13 до 65 ч). T1/2 однократной дозы у здоровых пациентов от 71 до 79 лет составил (32±16) ч (диапазон от 20 до 65 ч).

После применения римантадина в дозе 100 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев (от 18 до 70 лет) в течение 10 дней AUC была примерно на 30% больше, чем предполагалось при однократном введении. Css варьировала от 118 до 468 нг/мл. У этих пациентов не было выявлено возрастных различий в фармакокинетике. Однако при сравнении трех групп здоровых пациентов пожилого возраста (50–60, 61–70 и 71–79 лет) в группе пациентов от 71 до 79 лет средние значения AUC, Cmax и T1/2 в состоянии равновесия были на 20–30% выше, чем в двух других группах. Css у пожилых пациентов дома престарелых (от 68 до 102 лет) были в 2–4 раза выше, чем у здоровых молодых и пожилых людей.

Фармакокинетический профиль римантадина у детей не установлен.

После приема внутрь римантадин интенсивно метаболизируется в печени, при этом менее 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. В плазме крови обнаружены три гидроксилированных метаболита. Эти метаболиты вместе с конъюгированным метаболитом и исходным соединением составляют (74±10)% (n=4) от однократной дозы римантадина 200 мг, выделяемой с мочой в течение 72 ч.

В группе (n=14) пациентов с хроническим заболеванием печени фармакокинетика римантадина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг значительно не отличалась от таковой у шести здоровых добровольцев, пол, возраст и вес которых соответствовали аналогичным показателям у шести пациентов с заболеваниями печени. После применения однократной дозы 200 мг у пациентов (n=10) с тяжелой печеночной недостаточностью AUC была больше примерно в 3 раза, T1/2 — примерно в 2 раза, а кажущийся клиренс — примерно на 50% ниже по сравнению с данными у здоровых добровольцев.

Фармакокинетику римантадина оценивали после введения 100 мг римантадина 2 раза в день в течение 14 дней пациентам с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина 5–29 мл/мин) почечной недостаточностью и здоровым добровольцам (Cl креатинина >80 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в значениях Cmax, Cmin и AUC0–τ римантадина у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения Cmax, Cmin и AUC0–τ римантадина на 14-й день увеличились на 75, 82 и 81% соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. T1/2 римантадина был немного увеличен (на 18% или менее) у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но увеличивался на 49% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, по сравнению со здоровыми добровольцами.

После однократного приема римантадина в дозе 200 мг 8 пациентами, находящимся на гемодиализе (Cl креатинина 0–10 мл/мин), наблюдалось увеличение T1/2 в 1,6 раза и снижение кажущегося клиренса на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по возрасту. Гемодиализ не способствовал клиренсу римантадина.

Связывание римантадина с белками плазмы крови человека in vitro составляет около 40% при обычной концентрации его в плазме крови. Альбумин является основным связывающим белком.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Пероральное введение римантадина крысам в течение 2 лет в дозах до 100 мг/кг/сут (приблизительно в 11–14 раз выше МРДЧ по AUC) не выявило признаков увеличения частоты развития опухолей.

Не наблюдалось мутагенных эффектов при изучении применения римантадина с помощью нескольких стандартных тестов на мутагенность.

Исследование репродукции у самцов и самок крыс не показало обнаруживаемого нарушения фертильности в дозах до 60 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Профилактика и лечение заболеваний, вызванных различными штаммами вируса гриппа А у взрослых (17 лет и старше); профилактика вируса гриппа А у детей (от 1 года до 16 лет).

Гиперчувствительность к ЛС класса адамантана, включая римантадин и амантадин.

Категория действия на плод по FDA — С.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению римантадина у беременных женщин. Римантадин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск для плода.

Имеются сведения, что римантадин проникает через плаценту у мышей. Было показано, что римантадин обладает эмбриотоксичностью у крыс при введении в дозе 200 мг/кг/сут (в 11 раз выше МРДЧ в пересчете площадь поверхности тела). В этой дозе эмбриотоксический эффект состоял в увеличении резорбции плодов у крыс, эта доза также вызывала различные эффекты у самок крыс, включая атаксию, тремор, судороги и значительное снижение прибавки в весе. Эмбриотоксичность не наблюдалась у кроликов, которым вводили до 50 мг/кг/сут римантадина (примерно 0,1 от МРДЧ, рассчитанной на основе AUC), но были отмечены признаки аномалии развития в виде изменения соотношения плодов с 12 или 13 ребрами. Это соотношение обычно составляет около 50:50 в помете, но увеличивалось до 80:20 после лечения римантадином. Однако при повторном исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов в дозах до 50 мг/кг/сут (примерно 0,1 от МРДЧ, рассчитанной на основе AUC) эта аномалия не наблюдалась.

Нетератогенные эффекты. Римантадин вводили беременным крысам в исследовании токсичности в пери- и постнатальном периоде в дозах 30, 60 и 120 мг/кг/сут (в 1,7, 3,4 и 6,8 раза выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Материнская токсичность во время беременности отмечалась при двух более высоких дозах римантадина, а при самой высокой дозе 120 мг/кг/сут наблюдалось увеличение смертности детенышей в течение первых 2–4 дней после родов. Снижение фертильности поколения F1 также было отмечено для двух более высоких доз.

Римантадин не следует назначать кормящим матерям из-за побочных эффектов, отмеченных у потомства крыс, получавших римантадин в период кормления грудью. Римантадин обнаруживается в молоке крыс в зависимости от дозы, через 2–3 ч после введения римантадина его уровень в грудном молоке у крыс был примерно в два раза выше, чем в сыворотке крови.

Перорально, доза и продолжительность применения зависят от возраста.

Со стороны ЖКТ: диарея, диспепсия.

Со стороны ЦНС: нарушение концентрации внимания, атаксия, сонливость, возбуждение, депрессия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Дополнительно в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о следующих побочных реакциях (частота менее 0,3%).

Со стороны нервной системы: нарушение походки, эйфория, гиперкинезия, тремор, галлюцинации, спутанность сознания, судороги.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, кашель.

Со стороны ССС: бледность, сердцебиение, гипертония, нарушение мозгового кровообращения, сердечная недостаточность, отек нижних конечностей, блокада проводящих систем сердца, тахикардия, обморок.

Со стороны репродуктивной системы: лактация не в послеродовом периоде.

Со стороны органов чувств: потеря/изменение вкуса, паросмия.

Частота побочных реакций, особенно со стороны ЖКТ и нервной системы, значительно возрастала в контролируемых исследованиях при применении более высоких, чем рекомендуемые, доз римантадина. В большинстве случаев симптомы быстро исчезали с прекращением лечения. В дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше, в дозах, превышающих рекомендуемые, также сообщалось о таких побочных реакциях, как повышенное слезотечение, повышенная частота мочеиспускания, лихорадка, окоченение, возбуждение, запор, повышенное потоотделение, дисфагия, стоматит, гипестезия и боль в глазах.

Как и при любой передозировке, поддерживающую терапию следует назначать по показаниям. Сообщалось о передозировке родственного ЛС амантадина с развитием побочных реакций, включавших возбуждение, галлюцинации, сердечную аритмию и смертельный исход. В/в введение физостигмина (холинергическое средство) в дозах от 1 до 2 мг у взрослых и 0,5 мг у детей, повторяющееся по мере необходимости до дозы, не превышающей 2 мг/ч, по некоторым сведениям, было полезным у пациентов с симптомами со стороны ЦНС при передозировке амантадина

Парацетамол. Римантадин в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 13 дней принимали 12 здоровых добровольцев. На 11-й день был начат прием парацетамола (650 мг 4 раза в день), который продолжался в течение 8 дней. Фармакокинетику римантадина оценивали на 11-й и 13-й дни. Одновременное применение с парацетамолом уменьшало Сmax и AUC римантадина примерно на 11%.

Ацетилсалициловая кислота. Римантадин в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 13 дней принимали 12 здоровых добровольцев. На 11-й день был начат прием ацетилсалициловой кислоты (650 мг 4 раза в день), который продолжался в течение 8 дней. Фармакокинетику римантадина оценивали на 11-й и 13-й дни. Сmax римантадина в плазме крови и AUC снижались примерно на 10% при совместном приеме с ацетилсалициловой кислотой.

Циметидин. При однократном применении римантадина в дозе 100 мг и циметидина (300 мг 4 раза в день) не было статистически значимых различий в значениях Css или AUC римантадина по сравнению с монотерапией и совместным прменением.

Живая аттенуированная вакцина против гриппа. Одновременное применение римантадина и живой аттенуированной интраназальной вакцины против гриппа не оценивалось. Однако из-за потенциального взаимодействия между этими ЛС живую аттенуированную интраназальную вакцину против гриппа не следует вводить ранее 48 ч после прекращения приема римантадина, а римантадин не следует вводить ранее 2 нед после введения живой аттенуированной интраназальной вакцины против гриппа, если это не указано в инструкции по медицинскому применению. Возможность взаимодействия главным образом связана со способностью противовирусных ЛС ингибировать репликацию вируса живой вакцины.

Сообщалось о повышенной частоте развития приступов у пациентов с эпилепсией в анамнезе, которые принимали соответствующий препарат и амантадин. В клинических исследованиях римантадина возникновение судорожной активности наблюдалось у небольшого числа пациентов с судорогами в анамнезе, которые не получали противосудорожные ЛС во время приема римантадина. При развитии судорог прием римантадина следует прекратить.

Безопасность и фармакокинетика римантадина при печеночной недостаточности оценивались только после однократного введения. В исследовании с участием 14 пациентов с хроническими заболеваниями печени (в основном стабилизированный цирроз) не наблюдалось изменений фармакокинетики после введения однократной дозы римантадина. Однако кажущийся клиренс римантадина после однократного приема у 10 пациентов с тяжелой дисфункцией печени был на 50% ниже, чем у здоровых лиц. Из-за потенциального накопления римантадина и его метаболитов в плазме крови следует соблюдать осторожность при лечении римантадином пациентов с печеночной недостаточностью.

После многократного введения римантадина не было клинически значимых различий в системном воздействии римантадина у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью системное воздействие римантадина увеличивалось на 81% по сравнению со здоровыми добровольцами. Из-за потенциальной возможности увеличения накопления метаболитов римантадина у пациентов с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов римантадином.

Передача вируса, резистентного к римантадину, должна учитываться при лечении пациентов, имевших контакты с высоким риском заболевания гриппом А. Штаммы вируса гриппа А, резистентные к римантадину, могут появляться во время лечения, и было показано, что такие резистентные штаммы могут передаваться и вызывать типичные заболевания гриппом. Хотя частота, быстрота и клиническое значение появления лекарственно-устойчивого вируса еще не установлены, несколько небольших исследований показали, что от 10 до 30% пациентов с изначально чувствительным к лечению вирусом после лечения римантадином, распространяют вирус, устойчивый к римантадину. Клинический ответ на римантадин, хотя и более медленный у тех пациентов, которые впоследствии избавились от резистентного вируса, существенно не отличался от тех, кто не избавился от резистентного вируса. У людей отсутствуют данные, касающиеся активности или эффективности терапии римантадином у пациентов, инфицированных резистентным вирусом.

Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с симптомов, подобных гриппу, или могут сосуществовать с осложнениями во время гриппа или возникать в виде осложнений. Не было показано, что римантадин предотвращает такие осложнения.

В контролируемых исследованиях с участием детей (от 1 года до 16 лет), здоровых взрослых (17 лет и старше) и пожилых пациентов (65 лет и старше) было показано, что римантадин безопасен и эффективен в предотвращении признаков и симптомов инфекции, вызванной различными штаммами вируса гриппа А. Поскольку римантадин не полностью предотвращает иммунный ответ хозяина на инфекцию гриппа А, у людей, принимающих его, все еще может развиться иммунный ответ на естественное заболевание или вакцинацию, и человек может быть защищен при последующем воздействии антигенов вирусов. После вакцинации во время вспышки гриппа следует рассмотреть вопрос о профилактике римантадином в течение 2–4 нед, необходимых для выработки антител. Однако безопасность и эффективность профилактики римантадином не были продемонстрированы в течение более 6 нед.

Терапия римантадином должна быть рассмотрена для взрослых (17 лет и старше), у которых развивается гриппоподобное заболевание во время известной или предполагаемой инфекции гриппа А. При введении в течение 48 ч после появления признаков и симптомов инфекции, вызванной штаммами вируса гриппа А, было показано, что римантадин уменьшает продолжительность лихорадки и системных симптомов. Перед началом лечения или профилактики с помощью римантадина необходимо учитывать следующее:

- римантадин не является заменой ранней вакцинации на ежегодной основе;

- вирусы гриппа меняются с течением времени, появление резистентных мутаций может снизить эффективность римантадина.

Другие факторы (например, изменение вирулентности вируса) также могут уменьшить клиническую пользу противовирусных ЛС. При принятии решения о применении римантадина необходимо учитывать имеющуюся информацию о характере восприимчивости к лекарственным ЛС против гриппа и эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Дети. У детей (от 1 года до 16 лет) римантадин рекомендуется для профилактики гриппа А. Безопасность и эффективность римантадина при лечении симптоматической гриппозной инфекции у детей (от 1 года до 16 лет) не установлены. Профилактические исследования с использованием римантадина не проводились у детей в возрасте до 1 года.

Пожилой возраст. Приблизительно 200 пациентов в возрасте старше 65 лет были оценены на безопасность в контролируемых клинических испытаниях с римантадином. Пациенты пожилого возраста, получавшие 200 или 400 мг римантадина ежедневно в течение 1–50 дней, испытывали значительно больше побочных эффектов со стороны ЦНС и ЖКТ, чем получавшие плацебо. Побочные реакции со стороны ЦНС, включая головокружение, головную боль, беспокойство, астению и усталость, возникали в два раза чаще у пациентов, получавших римантадин, чем у пациентов, получавших плацебо. Желудочно-кишечные симптомы, особенно тошнота, рвота и боль в животе, возникали по крайней мере в два раза чаще у пациентов, получавших римантадин, чем у пациентов, получавших плацебо. Желудочно-кишечные симптомы, по-видимому, были связаны с дозой. У пациентов старше 65 лет рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут.

J05AC02 Римантадин

J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа