Янумет 1000мг. + 50мг. 56шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой для внутреннего применения в Голышманово пос.

Инструкция

• Состав

  На 1 таб
  Действующие вещества:
  метформин 1000 мг
  ситаглиптина фосфата моногидрат 64.25 мг, что соответствует содержанию ситаглиптина 50 мг
  
  Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 112.3 мг, повидон - 91 мг, натрия стеарилфумарат - 26 мг, натрия лаурилсульфат - 6.5 мг.
  
  Состав оболочки: Опадрай® II красный, 85F15464 - 32.5 мг (поливиниловый спирт 48.3%, титана диоксид (E171) 6%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 24.38%, тальк 17.87%, краситель железа оксид черный (E172) 0.15%, краситель железа оксид красный (E172) 3.3%),

• Фармдействия

  Гипогликемическое.

• Описание лекарственной формы

  Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета, с выдавленной надписью «577» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

• Фармгруппы

  Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях

• Фармакодинамика

  Метформин + ситаглиптин — комбинация двух действующих веществ (ДВ) с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия — ситаглиптина, ингибитора ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов. Применяется для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2.
  
  Ситаглиптин при пероральном приеме является активным высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты класса препаратов — ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о., синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонилиндуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.
  
  Метформин
  
  Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом типа 2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических средств других классов.
  
  Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. «Ограничения к применению», Метформин) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.
  
  Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом типа 2 приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух–трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.
  
  Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4–6 мес значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 2, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы, эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.
  
  В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.
  
  Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражали различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивал прирост концентрации активного ГПП-1.
  
  В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемию, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.
  
  Влияние на АД
  
  В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.
  
  Влияние на электрофизиологию сердца
  
  В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев применяли ситаглиптин однократно в дозе 100 или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT, как в момент его плазменной Cmax, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования, не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8 мс. Подобное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение плазменной Cmax ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

• Фармакокинетика

  Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки (метформин + ситаглиптин) 500/50 мг и 1000/50 мг биоэквивалентны раздельному приему соответствующих доз ситаглиптина и метформина.
  
  С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин + ситаглиптин) 850/ 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
  
  Всасывание
  
  Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияние на фармакокинетику комбинации.
  
  Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. Результаты исследований однократного приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозопропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения плазменной Сmах примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Cmах после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
  
  Распределение
  
  Ситаглиптин. Средний Vss после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).
  
  Метформин. Vd метформина после однократного перорального приема в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные Css (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований, плазменные Cmax не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз.
  
  Метаболизм
  
  Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация минимальна.
  
  После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какой-либо вклад в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.
  
  Метформин. После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований в печени и экскреции с желчью не происходит.
  
  Выведение
  
  Ситаглиптин. После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в т.ч. 13% — через кишечник и 87% — почками. Средний T1/2 ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.
  
  Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hОAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hОАТ-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие P-gp в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор P-gp циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.
  
  Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного T1/2 примерно 6,2 ч, в крови это значение удлиняется до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.
  
  Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
  
  Больные сахарным диабетом типа 2
  
  Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом типа 2 подобна фармакокинетике у здоровых индивидов.
  
  Метформин. При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у больных сахарным диабетом типа 2 и здоровых индивидов одинаковы, кумуляция препарата при приеме терапевтических доз не происходит.
  
  Почечная недостаточность
  
  Комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).
  
  Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.
  
  Метформин. У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) T1/2 удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
  
  Печеночная недостаточность
  
  Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 и 13% соответственно по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако исходя из преимущественно почечного пути выведения, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.
  
  Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
  
  Пол
  
  Ситаглиптин. По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
  
  Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и больных сахарным диабетом типа 2 исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований, гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.
  
  Пожилые пациенты
  
  Ситаглиптин. По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65–80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых.
  
  Метформин. Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс у них снижается, T1/2 удлиняется, а значение Cmax увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики метформина обусловлены снижением выделительной функции почек.
  
  Лечение комбинацией метформин + ситаглиптин не показано пожилым в возрасте ≥80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. «Меры предосторожности», Метформин).
  
  Дети
  
  Исследования комбинации метформин + ситаглиптин у детей не проводились.
  
  Расовая принадлежность
  
  Ситаглиптин. По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы, расовая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в т.ч. у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.
  
  Метформин. Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у больных сахарным диабетом типа 2, гипогликемическое действие было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.
  
  ИМТ
  
  Ситаглиптин. По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

• Показания

  Монотерапия
  
  Комбинация метформин + ситаглиптин показана в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля.
  
  Комбинация метформин + ситаглиптин показана в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом типа 2, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя ДВ.
  
  Комбинированная терапия
  
  Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из этих трех препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю.
  
  Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из трех этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю.
  
  Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

• Противопоказания

  Повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата;
  острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок;
  острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
  умеренные или тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина нарушение функции печени;
  острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
  период кормления грудью;
  сахарный диабет I типа;
  острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);
  радиологические исследования (внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ)

• Применение при беременности и кормлении грудью

  При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось).
  
  На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

• Способ применения и дозы

  Режим дозирования препарата подбирают индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.
  
  Препарат в форме таблеток со стандартным высвобождением производится в следующих дозировках: 850 мг метформина+50 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина. Препарат принимают 2 раза/сут во время еды.
  
  Препарат в форме таблеток с пролонгированным высвобождением производится в дозировках 500 мг+50 мг, 1000 мг+50 мг и 1000 мг+100 мг. Препарат с дозировкой 500 мг+50 мг или 1000 мг+50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз/сут; 1000 мг+100 мг - по 1 таблетке 1 раз/сут, во время еды, желательно вечером. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента. Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.
  
  Дозу препарата следует повышать постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные действием метформина.
  
  Начальная доза препарата зависит от текущей гипогликемической терапии.
  
  У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут.
  
  Стартовая доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат в указанной выше дозе и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.
  
  У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, рекомендуемая начальная доза препарата должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.
  
  У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом противопоказано.
  
  У пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин, при переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином начальная доза препарата может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина.
  
  У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины), начальная доза препарата должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.
  
  У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или агонисты PPARγ-peцепторов (тиазолидиндионы), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу необходимо увеличивать постепенно.
  
  У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или инсулин), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии.
  
  Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию комбинированным препаратом, не проводилось. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа следует проводить с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.
  
  Не следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью или дисфункцией почек, например, при концентрации креатинина сыворотки >1.5 мг/дл (у мужчин) и >1.4 мг/дл (у женщин) соответственно, или со снижением КК.
  
  Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется.
  
  Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками. Необходимо осуществлять мониторинг функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактацидоза, особенно у пожилых пациентов.
  
  Безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

• Побочные действия

  В исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.
  
  Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином
  
  Стартовая терапия. В 24-недельпом плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, или плацебо: диарея - 3.5% (3.3%. 0.0%. 1.1% - в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1.6% (2.5%, 0.0%, 0.6%), диспепсия - 1.3% (1.1%, 0.0% и 0.0%), метеоризм - 1.3% (0.5%, 0.0% и 0.0%), рвота - 1.1% (0.3%, 0.0% и 0.0%), головная боль - 1.3% (1.1%, 0.6% и 0.0%) и гипогликемия - 1.1% (0.5%, 0.6% и 0.0%).
  
  Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином. В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1.1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0.4% - группе плацебо с метформином).
  
  Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1.6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0.8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1.3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2.1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7.5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7.7% - в группе метформина), тошнота (4.8%, 5.5%), рвота (2.1%, 0.5%), боль в животе (3.0%, 3.8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2.4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2.5% - в группе метформина), тошнота (1.3%, 0.8%), рвота (1.1%, 0.8%), боль в животе (2.2%, 3.8%).
  
  Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
  
  Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины
  
  В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13.8% - в группе ситаглиптина и 0.9% - группе плацебо) и запор (1.7% и 0.0%).
  
  Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ
  
  В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4% - в группе ситаглиптина. 0.0% - в группе плацебо), диарея (1.8%. 1.1%), тошнота (1.2%. 1.1%), гипогликемия (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%. 0.0%). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4%, 0.0%), гипогликемия (2.4%, 0.0%), инфекции верхних дыхательных путей (1.8%, 0.0%), тошнота (1.2%, 1.1%), кашель (1.2%, 0.0%), грибковые инфекции кожи (1.2%, 0.0%), периферические отеки (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%, 0.0%).
  
  Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином
  
  В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10.9% - в группе ситаглиптина, 5.2% - в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1.1% - в группе терапии ситаглиптином и метформином, 0.4% - в группе плацебо и метформина).
  
  Панкреатит
  
  По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0.1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе.
  
  Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.
  
  Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина
  
  У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
  
  Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина
  
  Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой >5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.
  
  Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)
  
  Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг/сут, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ≥75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 - плацебо. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой нежелательных явлений в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18.4% - в группе терапии ситаглиптином, 17.7% - в группе плацебо) и почечной недостаточности (1.4% - в группе терапии ситаглиптином и 1.5% - в группе плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте ≥75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.
  
  В популяции пациентов "intention-to-treat" (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2.7%, в группе плацебо - 2.5%. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1.0%, в группе плацебо - 0.7%. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0.3%, в группе плацебо - 0.2%. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3.7%, в группе плацебо - 4.0%.
  
  Пострегистрационные наблюдения
  
  В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные реакции. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией.
  
  К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него, ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд, пемфигоид.
  
  Изменения лабораторных показателей
  
  Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех, клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.
  
  Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12.

• Передозировка

  Ситаглиптин
  
  Во время клинических исследований однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился здоровыми добровольцами. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. «Фармакодинамика», Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг/сут у людей не изучалась.
  
  В клинических исследованиях многократного приема ситаглиптина (I фаза) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.
  
  В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося ситаглиптина из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости.
  
  Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3–4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа нет.
  
  Метформин
  
  Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10% всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32% всех случаев передозировки метформина (см. «Меры предосторожности», Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.

• Взаимодействие

  Ситаглиптин и метформин
  
  Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом типа 2.
  
  Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры комбинации метформин + саксаглиптин не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов комбинации — ситаглиптину и метформину.
  
  Ситаглиптин
  
  В исследованиях по взаимодействию с другими ЛС ситаглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2С8 или CYP2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 и CYP2В6 и не индуцирует CYP3A4.
  
  По данным популяционного фармакокинетического анализа у больных сахарным диабетом типа 2, сопутствующая терапия не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом типа 2, в т.ч. гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторы, БКК, гидрохлоротиазид, анальгетики и НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и для лечения эректильной дисфункции (силденафил).
  
  Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.
  
  Отмечали увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29 и 68% соответственно при совместном однократном пероральном приеме саксаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-gp) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.
  
  Метформин
  
  Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у больных сахарным диабетом типа 2 не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmах глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
  
  Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих ЛС. Фуросемид увеличивал значение Сmах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmах и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 и 12% соответственно, а T1/2 снизился на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух ЛС при длительном совместном применении нет.
  
  Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема ЛС здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmах и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmах и Т1/2 метформина не изменились. В основе — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.
  
  Катионные препараты: катионные ЛС (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60% увеличением концентрации Сmах метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз Т1/2 метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы комбинации метформин + ситаглиптин и/или вышеуказанных катионных ЛС, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приема.
  
  Другие: некоторые ЛС обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид. При назначении перечисленных ЛС пациенту, получающему комбинацию метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
  
  При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
  
  Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы, следовательно межлекарственные взаимодействия метформина с ЛС, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

• Особые указания

  Панкреатит
  
  В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиитин (см. раздел «Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения»).
  
  Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет и других потенциально опасных лекарственных препаратов.
  
  Мониторинг функции почек
  
  Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина - почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат Янумет не должен назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе препарата Янумет. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет. проводят регулярный мониторинг функции ночек. Перед началом лечения препаратом Янумет, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при её выявлении препарат Янумет отменяют.
  
  Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином
  
  Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулин-индуцировапиой гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
  
  Ситаглиптин
  
  Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином
  
  В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (то есть, метформином или агонистами PPARγ - тиазолидиндионами). частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин. была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо.
  
  Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
  
  Реакции гиперчувствительности
  
  В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином. некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Янумет, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие. Пострегистрациониые наблюдения»).
  
  Метформин
  
  Лактоацидоз
  
  Лактоапидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гииоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л). пониженное значение рН крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. По имеющимся данным лактоацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случаях на 1000 пациенто-лет. с частотой летальных исходов примерно 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза.
  
  Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией.
  
  Значительно повышен риск развития лактоацидоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии / хронической сердечной недостаточности в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гипоперфузией и гипоксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек но результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин должен быть немедленно отменен.
  
  Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения мегформином следует ограничить прием алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых рентгенокоптрастпых исследований и хирургических вмешательств. Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии. респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные дисиептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации. Определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение рН крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных лапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они. скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьезного заболевания.
  
  Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это непатогномоничио для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения. У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетоиемии) существует риск развития лактоацидоза.
  
  Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин анализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел «Противопоказания»).
  
  Гипогликемия
  
  В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако её развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.
  
  Сопутствующая терапия
  
  Сопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина. Одновременное применение препаратов, которые негативно влияют на функцию почек, гемодинамику или па распределение метформина (такие как катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Метформин»).
  
  Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ).
  
  Внутрисосудистое введение иодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата Янумет за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
  
  Гипоксические состояния
  
  Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии. могут спровоцировать развитие лактоацидоза и предпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента па фоне лечения препаратом Янумет. прием препарата следует немедленно прекратить. Хирурги чес кие вмешительства Применение препарата Янумет следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
  
  Употребление алкоголя
  
  Алкоголь потенцирует влияние метформина па метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного приема большого количества или постоянного приема малых доз) па период лечения препаратом Янумет.
  
  Нарушение функции печени
  
  Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать препарат Янумет пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
  
  Концентрация цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови
  
  В контролируемых исследованиях метформина продолжительностью 29 недель у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина B12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла. необходимого для всасывания витамина В и), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В и. При лечении препаратом Янумет рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В12 или кальция) рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2-3 года.
  
  Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа
  
  При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа па фоне лечения препаратом Янумет в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кстоны. концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) рН крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Янумет н принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.
  
  Потеря контроля гликемии
  
  В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет инсулинотерапией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.
  
  Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
  
  Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янумет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина.
  
  Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении препарата Янумет с производными сульфоиилмочевины или инсулином.

• Форма выпуска

  Таблетки покрытые пленочной оболочкой 1000мг+50мг 56шт.

• Условия выпуска из аптек

  По рецепту.

• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

  A10BD07 Метформин и ситаглиптин

• Международная классификация болезней

  E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет