Прадакса 150мг. 60шт. капсулы в ПГТ Новый Городок

Инструкция

• Состав

  В 1 капс.
  действующее вещество:
  дабигатрана этексилата мезилат 172,95мг, что соответствует содержанию дабигатрана этексилата 150мг
  Вспомогательные вещества: акации камедь - 8,86мг, винная кислота, крупнозернистая - 44,28 мг, винная кислота, порошок - 59,05мг, винная кислота, кристаллическая - 73,81мг, гипромеллоза - 4,46мг, диметикон - 0.08 мг, тальк - 34,31 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 34,59мг.
  Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (HPMC) с надпечаткой черными чернилами - 90* мг.
  Состав HPMC капсулы: каррагинан (E407) - 0.285мг, калия хлорид - 0,4мг, титана диоксид (E171) - 5,4мг, индигокармин (Е132) - 0.054мг, краситель солнечный закат желтый (E110) - 0.004мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 79,35мг, вода очищенная - 4,5мг.
  Состав чернил черных (%, масс.): шеллак - 24-27%, бутанол - 1-3%, изопропанол - 1-3%, краситель железа оксид черный (E172) - 24-28%, вода очищенная - 15-18%, пропиленгликоль - 3-7%, этанол - 23-26%, аммиак водный - 1-2%, калия гидроксид - 0.05-0.1%.
  *Приблизительная масса капсулы составляет 90мг.

• Фармдействия

  Ингибирующее тромбин.

• Описание лекарственной формы

  Продолговатые капсулы из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы), размер 0. Крышка - непрозрачная светло-синего цвета, корпус - непрозрачный кремового цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе - "R 150". Цвет надпечатки - черный.
  Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

• Фармгруппы

  Прямой ингибитор тромбина [Антикоагулянты]

• Фармакодинамика

  Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
  
  Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
  
  В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.
  
  Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
  
  Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
  
  Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.
  
  Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
  
  Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий
  
  При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровоизлияний и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровоизлияний и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
  
  Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
  
  Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
  
  Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
  
  Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.
  
  Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.
  
  Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и ацетилсалициловую кислоту (АСК). При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.
  
  Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца
  
  В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатран этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
  
  Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
  
  Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.
  
  Показатели функции печени
  
  В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
  
  Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (p=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
  
  В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (p<0,0001).
  
  Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
  
  Показатели функции печени
  
  В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

• Фармакокинетика

  После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата ПРАДАКСА составляла приблизительно 6,5%.
  
  После приема внутрь препарата ПРАДАКСА у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением Cmax в течение 0,5 и 2,0 часов после приема препарата.
  
  Всасывание
  
  Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1–3 часа после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме.
  
  Сmax в плазме крови достигается через 6 часов после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax в плазме крови через 2 часа после приема препарата.
  
  Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Сmax в плазме крови на 2 часа.
  
  Cmax и AUC были пропорциональны дозе.
  
  При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. «Способ применения и дозы»).
  
  Распределение
  
  Наблюдалась низкая (34–35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
  
  Метаболизм
  
  Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения меченный радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.
  
  Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера: 1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
  
  Выведение
  
  Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным перниодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при нарушении функции почек (см. Нарушение функции почек).
  
  Особые группы пациентов
  
  Нарушение функции почек
  
  В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата ПРАДАКСА была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.
  
  У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).
  
  Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек см. таблицу 1.
  
  Таблица 1
  
  Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек
  
  Скорость клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Геометрическое среднее значение (gCV%; диапазон) периода полувыведения, ч
  ≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
  ≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
  ≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
  <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
  Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как клиренс креатинина 15–30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение максимальлной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через 2 часа после приема последней дозы.
  
  Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% — 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.
  
  Медиана клиренса креатинина в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY Cl креатинина составлял >50 — <80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
  
  Медиана клиренса креатинина в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина >50 — <80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 раза и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина >80 мл/мин. Аналогичные значения для клиренса креатинина были обнаружены в исследовании RE-COVER II.
  
  Медиана клиренса креатинина в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE клиренс креатинина составлял >50 — <80 мл/мин и у 4,1% и 4,8% пациентов клиренс креатинина составлял от 30 до 50 мл/мин.
  
  Пожилые пациенты
  
  В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40%–60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.
  
  Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
  
  Нарушение функции печени
  
  Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
  
  Масса тела
  
  Концентрации дабигатрана в момент достиженияминимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.
  
  Пол
  
  Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40–50% выше у пациентов женского пола; корректировки дозы не требуется.
  
  Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).
  
  Этнические группы
  
  Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.
  
  Фармакокинетические взаимодействия
  
  Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2С9).

• Показания

  Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава;
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
  Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

• Противопоказания

  Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
  тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);
  активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
  поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
  существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
  одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
  одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
  нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
  наличие протезированного клапана сердца;
  возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).
  
  С осторожностью:
  При состояниях, повышающих риск кровотечения:
  возраст 75 лет и старше;
  умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин);
  одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (за исключением указанных в разделе "Противопоказания");
  масса тела меньше 50 кг;
  одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз;
  врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системы крови;
  тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
  недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма;
  бактериальный эндокардит;
  эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

• Применение при беременности и кормлении грудью

  Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.
  
  В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых.
  
  Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом ПРАДАКСА®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
  
  При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

• Способ применения и дозы

  Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.
  
  Особые указания при изъятии капсул из блистера:
  - оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
  - выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
  - не выдавливайте капсулы через фольгу.
  
  Применение у взрослых:
  
  Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг).
  
  У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг).
  
  Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки.
  
  Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки.
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящимся в течение как минимум 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 месяцев.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.
  
  Применение в особых группах пациентов
  
  Применение у детей
  
  У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата ПРАДАКСА не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").
  
  Нарушение функции почек
  
  Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыминарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата ПРАДАКСА противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
  
  Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).
  
  В ходе клинической разработки препарата ПРАДАКСА в качестве метода оценки функции почек использовался расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cocroft-Gault method).
  
  Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.
  
  При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз в день).
  
  При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.
  
  При применении препарата ПРАДАКСА с целью лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями при КК >30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
  
  При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.
  
  Применение у пожилых пациентов
  
  В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых пациентов (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек (см. "Нарушение функции почек").
  
  Профилактика венозных тромбоэмболий у пожилых пациентов (старше 75 лет) после ортопедических операции: опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капсулы по 75 мг однократно).
  
  При применении препарата ПРАДАКСА у пожилых пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат ПРАДАКСА следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки).
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
  
  Влияние массы тела
  
  Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: у пациентов с массой тела менее 50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдать.
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется наблюдать.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.
  
  Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций:
  
  При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата ПРАДАКСА следует уменьшить до 150 мг 1 раз в день (2 капсулы по 75 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
  
  Пациентам, принимающим препарат ПРАДАКСА после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекции дозы не требуется, пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день).
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
  
  Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, антиагрегантов или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. "Особые указания"). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата ПРАДАКСА® до 220 мг (прием 1 капсулы 110 мг 2 раза в сутки).
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. "Особые указания").
  
  У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. "Особые указания").
  
  У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
  
  Переход от применения препарата ПРАДАКСА к парентеральному применению антикоагулянтов
  
  Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
  
  Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА
  
  Первая доза препарата ПРАДАКСА назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).
  
  Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата ПРАДАКСА
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.
  
  Переход от применения препарата ПРАДАКСА к применению антагонистов витамина К
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при клиренсе креатинина >50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при клиренсе креатинина >50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при клиренсе креатинина >50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА.
  
  Кардиоверсия
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
  
  Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата ПРАДАКСА.
  
  Пропущенная доза
  
  Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу ПРАДАКСА в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
  
  Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
  
  Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
  
  Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

• Побочные действия

  Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто ( ≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным).
  
  Таблица 6
  
  Побочные реакции
  
  Системно-органный класс/Побочный эффект Частота возникновения
  Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
  Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы
  анемия нечасто часто нечасто
  снижение уровня гемоглобина часто нечасто неизвестно
  тромбоцитопения редко нечасто редко
  снижение гематокрита нечасто редко неизвестно
  нейтропения* неизвестно неизвестно неизвестно
  агранулоцитоз* неизвестно неизвестно неизвестно
  Нарушения со стороны иммунной системы
  реакции гиперчувствительности нечасто нечасто нечасто
  кожная сыпь редко нечасто нечасто
  кожный зуд редко нечасто нечасто
  анафилактическая реакция редко редко редко
  ангионевротический отек редко редко редко
  крапивница редко редко редко
  бронхоспазм неизвестно неизвестно неизвестно
  Нарушения со стороны нервной системы
  внутричерепное кровоизлияние редко нечасто редко
  Нарушения со стороны сосудов
  гематома нечасто нечасто нечасто
  кровотечение редко нечасто нечасто
  кровотечение из раны нечасто — —
  Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
  носовое кровотечение нечасто часто часто
  кровохарканье редко нечасто нечасто
  Нарушения со стороны ЖКТ
  желудочно-кишечные кровотечения нечасто часто часто
  боль в животе редко часто нечасто
  диарея нечасто часто нечасто
  диспепсия редко часто часто
  тошнота нечасто часто нечасто
  ректальные кровотечения нечасто нечасто часто
  геморроидальные кровотечения нечасто нечасто нечасто
  изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в т.ч. язва пищевода редко нечасто нечасто
  гастроэзофагит редко нечасто нечасто
  гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь редко нечасто нечасто
  рвота нечасто нечасто нечасто
  дисфагия редко нечасто редко
  Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
  нарушение функции печени/отклонение от нормы показателя функциональной пробы печени часто нечасто нечасто
  повышение активности аланинаминотрансферазы нечасто нечасто нечасто
  повышение активности аспартатаминотрансферазы нечасто нечасто нечасто
  повышение активности печеночных трансаминаз нечасто редко нечасто
  гипербилирубинемия нечасто редко неизвестно
  Изменения со стороны кожи и подкожных тканей
  кожный геморрагический синдром нечасто часто часто
  алопеция* неизвестно неизвестно неизвестно
  Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей
  гемартроз нечасто редко нечасто
  Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей
  урогенитальные кровотечения, в т.ч. гематурия нечасто часто часто
  Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций
  кровотечения из места инъекции редко редко редко
  кровотечения из места введения катетера редко редко редко
  кровянистое отделяемое редко — —
  Повреждения, токсичность и осложнения процедур
  посттравматическое кровотечение нечасто редко нечасто
  кровотечения из места операционного доступа редко редко редко
  гематома после выполнения процедуры нечасто — —
  кровотечение после выполнения процедуры нечасто — —
  анемия послеоперационная редко — —
  отделяемое после выполнения процедуры нечасто — —
  секреция из раны нечасто — —
  Хирургические операции и медицинские процедуры
  дренаж раны редко — —
  дренаж после выполнения процедуры редко — —
  *Данные побочные эффекты не были зарегистрированы в клинических испытаниях как побочные действия (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рассчитана.
  
  Расчет частоты побочных эффектов основан на постмаркетинговом опыте.

• Передозировка

  Дозы препарата ПРАДАКСА, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.
  
  В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. «Фармакодинамика»), также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.
  
  Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. «Фармакокинетика»).
  
  Лечение кровотечений. В случае геморрагических осложнений лечение препаратом ПРАДАКСА следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.
  
  Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата ПРАДАКСА.
  
  Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.
  
  В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).

• Взаимодействие

  Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.
  
  Фармакокинетические взаимодействия
  
  Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени, и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстратCYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).
  
  Взаимодействия с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина: субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.
  
  Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина: одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (напр.: амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).
  
  Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Сmах дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60% и 50%) соответственно.
  
  В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения, в особенности, при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).
  
  Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC0-∞ и Сmах дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1,9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день - в 2,4 и 2,3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC0-∞ возрастала в 1,3 и 1,6 раз, соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® и дронедарона противопоказано.
  
  Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC0-∞ и Сmах дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC0-∞ и Сmах) уменьшалось, соответственно, до 1,56 раза (до 56%) и до 1,46 раза (до 46%). Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1,26 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1,49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через два часа после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 раз и 1,65 раз (+49% и 65%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора давалась через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана уменьшалась до 1,27-кратной и 1,24-кратной (+27% и 24%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора х 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 100 мг дабигатрана этексилата повышала корректированные показатели AUCt,ss и Cmax,ss в 1,26 раз и в 1,29 раз соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.
  
  Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUCдабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.
  
  Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180%, a AUC - на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.
  
  При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Сmах повышалась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается (см. раздел "Способ применения и дозы").
  
  В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.
  
  Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.
  
  Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-∞ и дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день - примерно в 2,5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmaх и конечный Т1/2. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® и кетоконазола для системного применения противопоказано.
  
  Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Сmах повысилась на 15%, a AUC - на 19%).
  
  Хинидин. Значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%. Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.
  
  Одновременное применение с субстратами для Р-гликопротеина
  
  Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых испытуемых, при одновременном назначении препарата ПРАДАКСА® с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.
  
  Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина
  
  Следует избегать одновременного назначения препарата ПРАДАКСА и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел "Особые указания").
  
  Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.
  
  Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК0-∞ и Сmах общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% по сравнению с референсным лечением, соответственно.
  
  Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.
  
  Одновременное применение с антиагрегантами
  
  Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.
  
  Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
  
  Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.
  
  При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).
  
  НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%, как при совместном применении дабигатрана этексилата. так и варфарина.
  
  Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения, в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (Т1/2 более 12 ч).
  
  Низкомолекулярный гепарин: специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось.
  
  Через 24 часа после 3-х дневного лечения (40 мг один раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата.
  
  Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом.
  
  Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения. Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.
  
  Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30-40%.
  
  Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка
  
  Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%).
  
  Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана. вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.
  
  Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.
  
  Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

• Особые указания

  иск развития кровотечений
  
  Применение препарата ПРАДАКСА, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам или снижение АД, является основанием для поиска источника кровотечения.
  
  В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб) (см. «Передозировка»).
  
  В клинических исследованиях применение препарата ПРАДАКСА было связано с повышением частоты больших ЖК кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата ПРАДАКСА в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
  
  Тщательное клиническое наблюдение
  
  Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска (см. С осторожностью). Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат ПРАДАКСА назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек (см. «Взаимодействие»).
  
  Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП (см. «Взаимодействие»).
  
  Прекращение приема препарата
  
  При развитии острой почечной недостаточности прием препарата ПРАДАКСА необходимо прекратить (см. также «Противопоказания»).
  
  При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста — препарата ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб) (см. «Передозировка»).
  
  Снижение дозы
  
  Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе «Способ применения и дозы».
  
  Применение ингибиторов протонного насоса (ИПН)
  
  Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК кровотечений.
  
  Лабораторные показатели свертывания крови
  
  Несмотря на то что препарат ПРАДАКСА в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.
  
  Разведенное тромбиновой время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС), и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА, и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.
  
  Таблица 10
  
  Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений
  
  Показатель (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови) Показание
  Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций ФП и ТГВ/ТЭЛА рТВ, нг/мл
  рТВ, нг/мл >67 >200
  ЭВС (кратность превышения верхней границы нормы) Данные отсутствуют >3
  АЧТВ (кратность превышения верхней границы нормы) >1,3 >2
  МНО Не следует выполнять Не следует выполнять
  Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта
  
  Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с местным референсным диапазоном.
  
  Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры
  
  Пациенты, которые принимают препарат ПРАДАКСА, имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата ПРАДАКСА.
  
  Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата ПРАДАКСА.
  
  Данные о применении препарата ПРАДАКСА (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) у пациентов, которым выполняется катетерная аблация при фибрилляции предсердий, отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»). Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, не требует перерыва в приеме препарата (см. «Способ применения и дозы»).
  
  Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить дольше (см. «Фармакокинетика»). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты (см. «Фармакодинамика») могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.
  
  Экстренные хирургические вмешательства и процедуры
  
  Препарат ПРАДАКСА следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к препарату ПРАДАКСА, препарата ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб).
  
  Прекращение терапии дабигатрана этексилатом подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата ПРАДАКСА может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста к дабигатрану ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.
  
  Срочные хирургические вмешательства/процедуры\
  
  Препарат ПРАДАКСА следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее чем через 12 часа в после последнего приема препарата ПРАДАКСА. Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.
  
  Плановые хирургические вмешательства
  
  Если возможно, препарат ПРАДАКСА следует отменить по крайней мере за 24 часа до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата ПРАДАКСА за 2–4 дня до хирургического вмешательства.
  
  Таблица 11
  
  Правила отмены препарата ПРАДАКСА перед инвазивными или хирургическими процедурами
  
  Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) T1/2 Прекращение приема препарата перед плановой хирургической операцией
  Высокий риск кровотечения или проведение большой операции Стандартный риск
  ≥80 ≈13 За 2 дня За 24 часа
  ≥50-<80 ≈15 За 2–3дня За 1–2 дня
  ≥30-<50 ≈18 За 4 дня За 2–3 дня (>48 часов)
  Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция
  
  Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.
  
  В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.
  
  Послеоперационная фаза
  
  После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.
  
  У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. «Фармакодинамика»).
  
  Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности препарата ПРАДАКСА в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
  
  Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости. Данные об использовании препарата ПРАДАКСА у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости, отсутствуют. Терапия не рекомендуется.
  
  Нарушение функции печени. Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата ПРАДАКСА в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата ПРАДАКСА (см. «Противопоказания»).
  
  Взаимодействие с индукторами P-гликопротеина. Ожидается, что одновременное назначение индукторов P-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»).
  
  Пациенты с антифосфолипидным синдромом. У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то, что эффективность препарата ПРАДАКСА установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом. Поэтому перед применением препарата ПРАДАКСА у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).
  
  Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА). Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.
  
  Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата ПРАДАКСА на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

• Форма выпуска

  Капсулы 150мг 60шт.

• Условия выпуска из аптек

  По рецепту.

• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

  B01AE07 Дабигатран этексилат

• Международная классификация болезней

  I26 Легочная эмболия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I63 Инфаркт мозга

  I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий

  I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены