Взятие
материала для посева и других лабораторных исследований (серология,
гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует
производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов
лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо
скорректировать противогрибковую терапию.
К
видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них
минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее
1 мг/мл.
Однако
in vitro активность вориконазола
против грибков разных видов Candida
не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу
изолятов С. glabrata
пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В
связи с этим, грибки рода Candida
следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При
возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам
полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых
критериев.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение
вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что
сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных
пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая
химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые
могли способствовать развитию данного осложнения.
Вориконазол
следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально
проаритмическими состояниями:
-
врожденное или
приобретенное удлинение интервала QT;
-
кардиомиопатия,
особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
-
синусовая
брадикардия;
-
существующие
аритмии с клиническими проявлениями;
-
одновременное
применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Электролитные
нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости,
следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.
При
исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT
на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не
более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не
наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни
у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически
значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичность
Частота
клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов,
получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели
функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или
после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении
вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха,
гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов
с серьезными основными заболеваниями.
Нежелательные
явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными
заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов
без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени,
включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят
после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени
Во
время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию
печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов
должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение
активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в
неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при
отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени
частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц.
При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол
следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии, согласно
медицинской оценке, не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ
применения и дозы»).
Зрительные нарушения
При
лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение
зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или
фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в
большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При
повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.
Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и
не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
Механизм
развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает
амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные
изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и
полностью исчезали после отмены вориконазола.
Длительная
терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с
паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную
функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей,
цветовосприятия и контрастной чувствительности.
По
данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных
нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение
«пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного
нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных
пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать
подобные нежелательные явления.
Нежелательные явления со стороны почек
У
тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития
острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией
основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными
средствами.
Мониторинг функции почек
Пациентов
следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для
этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять
концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и
дозы»).
Мониторинг функции поджелудочной железы
Взрослые
и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя
химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти
обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для
решения вопроса о терапии вориконазолом.
Нежелательные явления со стороны кожи
При
терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов
с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие
лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно
выраженная кожная сыпь.
Во
время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых
нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса‑Джонсона,
токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и
системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрожающими или
смертельными (см. раздел «Побочное действие»).
Если
у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол
следует отменить.
Так
как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во
время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать
воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение
одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от
ультрафиолетового излучения (SPF).
Нежелательные явления со стороны надпочечников
У
пациентов, получающих другие азолы (например, кетоконазол), наблюдались случаи
недостаточности коры надпочечников.
Обратимые
случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов,
получающих вориконазол.
Пациенты,
получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая
ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид), должны находиться под
тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во
время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Длительное лечение
У
пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами
риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне
продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций
он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к
дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При
продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических
поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое
обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи.
Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми
заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует
рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
Неинфекционный периостит
Имеются
сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации,
получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует
отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме
отмечаются изменения, характерные для периостита.
Применение у детей
Вориконазол
показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной
лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей
чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность
вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной
лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения
всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано
внутривенное введение вориконазола.
Частота
фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические
поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей
необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового
излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки,
рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после
прекращения лечения.
Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты
изофермента CYP3A4)
Поскольку
период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом
увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных
явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более
продолжительный мониторинг функции дыхания.
Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты
изофермента CYP3A4)
Следует
предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических
анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом
CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить
тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением
наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).
Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P450 и
субстрат изофермента CYP2C9)
При
одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять
постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать
одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев,
когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами»).
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы,
индуктор цитохрома P450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В
случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола
следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна
быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами»).
Рифабутин
Одновременное
применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин
значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P450
ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять
одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в
сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола
значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы
«Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина)
Одновременное
применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что
вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На
данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции
режима дозирования.
Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)
Повышение
концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических
эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении
вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением
нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может
быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное
применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к
значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола.
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола
не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола,
рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с
приемом вориконазола.
Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами
Вориконазол
может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение
«пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или
фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения
потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или
использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны
водить автомобиль по ночам.