Механизм действия
Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.
Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.
Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.
В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.
В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно увеличивал латентный период на АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.
Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.
Фармакодинамические эффекты
На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2 анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.
Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.
Влияние на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.
В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов подросткового возраста, не было выявлено существенных изменений когнитивных функций в группе перампанела по сравнению с плацебо при оценке с помощью системы автоматизированных тестов когнитивных функций, названной когнитивной системой исследования лекарств (Cognitive Drug Research System, сокращенно — система CDR). В открытом продолженном исследовании также не наблюдалось существенных изменений по общему баллу системы CDR после 52 нед терапии перампанелом (см. Применение в педиатрии).
В открытом, без группы контроля, исследовании дополнительной терапии перампанелом, проведенном у пациентов детского возраста, не наблюдалось клинически значимых изменений когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем, измеренным с помощью Графика нейропсихологической оценки Альденкамп-Бейкер (ABNAS, Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule) (см. Применение в педиатрии).
Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.
Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.
Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.
Клиническая эффективность и безопасность
Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами. У пациентов отмечались парциальные приступы при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемые другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.
Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50-процентного ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг в сутки при однократном приеме. Доля 50-процентного ответа в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП в группах 4, 8 и 12 мг составила соответственно 23,0, 31,5 и 30,0%, а в комбинации с ПЭП, не являющимися индукторами ферментов — 33,3, 46,5 и 50,0% соответственно.
Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.
Данные плацебо-контролируемых исследований показали, что улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось у некоторых пациентов, хорошо переносящих дозу 8 мг, при недостаточном клиническом ответе на эту дозу. Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.
От 1,7 до 5,8 % пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, имели свободу от приступов в течение 3-месячного поддерживающего периода по сравнению с 0–1,0% в группе плацебо.
Открытое продленное исследование. 97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования применения перампанела при парциальных приступах, в течение 16 нед были переведены на прием перампанела в открытом продленном исследовании, за которым последовал длительный период поддержания дозы, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.
Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Доля 50-процентного ответа при ПГТКП составила 58,0% в группе перампанела и 35,8% в группе плацебо. Доля 50-процентного ответа в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП составила 22,2%, а в комбинации с ПЭП, не являющимися индукторами ферментов — 69,4%. Число пациентов, принимающих перампанел в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП, было небольшим (n=9).
Медиана снижения частоты ПГТКП за 28 дней в течение периода титрования и поддержания (вместе) по сравнению с периодом до рандомизации была выше в группе перампанела (76,5%), чем в группе плацебо (38,4%), р<0,0001. 30,9% пациентов в группе перампанела были свободны от ПГТКП в течение 3-месячного поддерживающего периода в сравнении с 12,3% (10/81) пациентов в группе плацебо.
Другие подтипы идиопатических генерализованных приступов. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими приступами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к какому-либо заключению.
Перампанел не продемонстрировал эффективность при лечении абсансов.
В исследовании перампанела у пациентов с ПГТКП, которые также имели миоклонические приступы, отсутствие приступов было достигнуто у 16,7% (4/24) пациентов из группы перампанела в сравнении с 13,0% (3/23) — из группы плацебо. У пациентов с сопутствующими абсансами отсутствие приступов было достигнуто у 22,2% (6/27) пациентов из группы перампанела в сравнении с 12,1% (4/33) — из группы плацебо. Отсутствие всех видов приступов было достигнуто у 23,5% (19/81) пациентов из группы перампанела в сравнении с 4,9% (4/81) — из группы плацебо.
Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4%) в течение 6 нед были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4–8 мг (73,7% пациентов) либо более 8–12 мг (16,7% пациентов) в течение не менее 1 года. В продленном исследовании у 73,7% субъектов модальная суточная доза перампанела составляла более 4–8 мг/сут, а у 16,7% — более 8–12 мг/сут. Снижение частоты ПГТКП по меньшей мере на 50% наблюдалось у 65,9% пациентов после 1 года лечения в течение продленного исследования (относительно частоты приступов до начала терапии перампанелом). Эти данные согласуются с данными для процентного изменения частоты приступов и показывают, что доля 50-процентного ответа при ПГТКП была стабильной во времени примерно с 26-й недели до конца 2-го года. Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе всех приступов и абсансов с миоклоническими приступами с течением времени.
Переход на монотерапию. В ретроспективном исследовании клинической практики 51 пациент с эпилепсией, получавший перампанел в качестве дополнительного лечения, перешел на монотерапию перампанелом. Большинство из этих пациентов имели в анамнезе парциальные приступы. Из них 14 пациентов (27%) вернулись к дополнительной терапии в последующие месяцы. 34 пациента находились под наблюдением в течение по меньшей мере 6 месяцев, и из них 24 пациента (71%) оставались на монотерапии перампанелом в течение по меньшей мере 6 месяцев. 10 пациентов находились под наблюдением в течение не менее 18 месяцев, из них 3 пациента (30%) оставались на монотерапии перампанелом в течение не менее 18 месяцев.
Применение в педиатрии
В трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.
В исследовании ПГТКП участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.
Было проведено 19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой продленной фазой для оценки краткосрочного влияния перампанела на когнитивные функции (в дозах от 8 до 12 мг 1 раз в сутки) в качестве дополнительной терапии у 133 подростков от 12 до 18 лет с адекватно неконтролируемыми парциальными приступами. Когнитивные функции оценивались с помощью системы CDR. Исследование состоит из нескольких тестов и оценивает следующие показатели: внимание, обработку информации и уровень бдительности (или настороженности, перевод с англ. vigilance), эпизодическую вербальную память, артикуляционную и пространственную рабочую память, невербальную эпизодическую память (узнавание картинок). Статистически значимых различий между группами терапии не обнаружено.
После 52 нед терапии перампанелом у 114 пациентов влияния на рост костной ткани не наблюдалось.
Влияния на вес, рост и половое развитие после 104 нед лечения у 114 пациентов также не наблюдалось.
Было проведено открытое неконтролируемое исследование для оценки соотношения воздействия и эффективности перампанела в качестве дополнительной терапии у 180 детей (в возрасте от 4 до 11 лет) с неадекватно контролируемыми парциальными приступами или ПГТКП. Пациентам повышали дозу перампанела в течение 11 недель до целевой дозы 8 мг/сут или максимально переносимой дозы (не более 12 мг/сут) для пациентов, не принимающих сопутствующие CYP3А-индуцирующие противоэпилептическое препараты (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин и фенитоин), или 12 мг/сут (максимально переносимая доза — не более 16 мг/сут) для пациентов, принимающих сопутствующие противоэпилептическое препараты, индуцирующие CYP3A. Доза перампанела, достигнутая в конце титрования, сохранялась в течение 12 недель (всего — 23 недели воздействия).
По завершении основной фазы исследования пациенты, вступившие в продленную фазу, получали лечение в течение дополнительных 29 недель с общей продолжительностью воздействия 52 недели.
У пациентов с парциальными приступами (148 пациентов) медиана изменения частоты приступов за 28 дней, доля 50-процентного или выше ответа и частота свободы от приступов после 23 недель лечения перампанелом составили 40,1, 46,6 и 11,5% соответственно для общего числа парциальных приступов. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего 108 пациентов, — 69,4%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 62,0%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 13,0%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом.
В подгруппе пациентов с парциальными приступами с вторичной генерализацией (54 пациента) эти значения составили 58,7, 64,8 и 18,5% соответственно для вторично-генерализованных тонико-клонических приступов. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели: 40–52-я: всего 41 пациент, — 73,8%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 80,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 24,4%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом.
У пациентов с ПГТКП (22 пациента, из которых 19 в возрасте от 7 до 12 лет и 3 — в возрасте от 4 до 7 лет) медиана изменения частоты приступов за 28 дней, доля 50-процентного или выше ответа и частота отсутствия приступов составили 69,2, 63,6 и 54,5% соответственно. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего 13 пациентов, — 100,0%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 61,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 38,5%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. К данным результатам следует относиться с осторожностью ввиду небольшого количества пациентов.
Аналогичные результаты были получены в подгруппе пациентов с ПГТКП идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) (19 пациентов, из которых 17 в возрасте от 7 до 12 лет и 2 – в возрасте от 4 до 7 лет): соответствующие значения составили 56,5, 63,2 и 52,6%. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего 11 пациентов, — 100,0%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 54,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 36,4%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. К данным результатам следует относиться с осторожностью ввиду небольшого количества пациентов.