Оланзапин 5мг. 28шт. таблетки покрытые оболочкой в Сосновоборск

Инструкция

• Состав

  Таблетки 2,5 мг
  Действующее вещество: оланзапин 2,500 мг.
  Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 68,820 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 18,600 мг, кроскармеллоза натрия - 2,790 мг, повидон-К25 - 2,790 мг, магния стеарат - 1,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,500 мг.
  Состав оболочки: гипромеллоза - 1,800 мг, титана диоксид - 0,780 мг, макрогол-4000 - 0,400 мг, краситель хинолиновый желтый - 0,020 мг.
  Таблетки 5,0 мг
  Действующее вещество: оланзапин 5,00 мг.
  Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 66,970 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 18,100 мг, кроскармеллоза натрия - 2,715 мг, повидон-К25 - 2,715 мг, магния стеарат - 1,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,500 мг.
  Состав оболочки: гипромеллоза - 1,800 мг, титана диоксид - 0,800 мг, макрогол-4000 - 0,400 мг.
  Таблетки 7,5 мг
  Действующее вещество: оланзапин 7,500 мг.
  Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 135,790 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 36,700 мг, кроскармеллоза натрия - 5,505 мг, повидон-К25 - 5,505 мг, магния стеарат - 2,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,000 мг.
  Состав оболочки: гипромеллоза - 3,600 мг, титана диоксид - 1,560 мг, макрогол-4000 - 0,800 мг, краситель хинолиновый желтый - 0,040 мг.
  Таблетки 10,0 мг
  Действующее вещество: оланзапин 10,000 мг.
  Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 133,940 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 36,200 мг, кроскармеллоза натрия - 5,430 мг, повидон-К25 - 5,430 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,000 мг, магния стеарат - 2,000 мг.
  Состав оболочки: гипромеллоза - 3,600 мг, титана диоксид - 1,560 мг, макрогол-4000 - 0,800 мг.

• Описание лекарственной формы

  Дозировка 2,5 мг
  Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желто-зеленого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя - ядро светло-желтого цвета и пленочная оболочка.
  
  Дозировка 5,0 мг
  Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя - ядро светло-желтого цвета и пленочная оболочка.
  
  Дозировка 7,5 мг
  Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желто-зеленого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя - ядро светло-желтого цвета и пленочная оболочка.
  
  Дозировка 10,0 мг
  Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя - ядро светло-желтого цвета и пленочная оболочка.

• Фармгруппы

  Антипсихотическое средство нейролептик

• Фармакодинамика

  Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным и стабилизирующим настроение средством, обладающим широким фармакологическим профилем за счет влияния на несколько рецепторных систем.
  
  В доклинических исследованиях установлено сродство к различным рецепторам (Ki <100нмоль/л): 5-НТ2А/2С-, 5-НТ3-, 5-НТ6-серотониновым, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-дофаминовым, М1-5-мускариновым холинорецепторам; α1-адрено- и H1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.
  
  In vitro оланзапин проявлял большую аффинность по отношению к 5-НТ2-серотониновым, нежели D2-дофаминовым рецепторам, и большую 5-НТ2- нежели D2-активность на моделях in vivo. В электрофизиологических исследованиях показано, что оланзапин селективно снижал активность мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, мало влияя, при этом, на стриарные (А9) пути, вовлеченные в двигательные функции.
  
  Оланзапин снижал условное избегание (в тесте на антипсихотическую активность) в дозах, ниже тех, что вызывают каталепсию (эффект, свидетельствующий о двигательных нежелательных реакциях). В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин повышает ответ в "анксиолитическом" тесте.
  
  В исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом (10 мг) с последующим проведением позитронно-эмиссионной томографии оланзапин больше связывался с 5-НТ2А-, нежели D2-рецепторами. Кроме того, по результатам исследования у пациентов шизофренией с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено, что у пациентов, ответивших на оланзапин, отмечалась низкая связь со стриарными D2-рецепторами по сравнению с другими.
  
  Клинические эффекты
  
  В двух из двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в двух из трех сравнительных клинических исследованиях с участием более 2900 пациентов с шизофренией, у которых отмечалась как продуктивная, так и негативная симптоматика, применение оланзапина приводило к статистически значимому уменьшению выраженности обоих типов нарушений.
  
  В международном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными и связанными с ними расстройствами и ассоциированными с указанными состояниями симптомами депрессии (средний балл по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии 16,6) при проведении проспективного вторичного анализа изменений в счете по оценке настроения в конце исследования по сравнению с исходными значениями было показано статистически значимое (р=0,001) улучшение состояния пациентов на фоне приема оланзапина (-6,0) по сравнению с галоперидолом (-3,1).
  
  Применение оланзапина в течение трех недель у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом при биполярном расстройстве было более эффективным в уменьшении выраженности маниакальных проявлений по сравнению с плацебо и вальпроатом семинатрия (дивалпроекс). Также оланзапин показал сопоставимую с галоперидолом эффективность по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии в отношении мании и депрессии на 6 и 12 неделях применения. Применение оланзапина в дозе 10 мг в составе комбинированной терапии в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение, по меньшей мере, двух недель приводило к большему уменьшению выраженности проявлений мании, чем монотерапия препаратами лития или вальпроевой кислоты после шести недель применения последних.
  
  В 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы оланзапина или плацебо, было показано статистически значимое превосходство оланзапина над плацебо в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства. Было также показано преимущество применения оланзапина над плацебо в отношении предупреждения как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.
  
  В другом 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина в комбинации с препаратами лития и впоследствии рандомизированных в группы монотерапии оланзапином или препаратом лития, было показано, что оланзапин статистически не уступал по эффективности препарату лития в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства (группа оланзапина - 30%, группа препарата лития - 38,3 %; р=0,055).
  
  В 18-месячном клиническом исследовании комбинированной терапии оланзапином в сочетании с нормотимическим средством (препаратом лития или вальпроевой кислотой) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом не было показано статистически значимого превосходства долгосрочной комбинированной терапии над монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты в отношении отсрочивания рецидива биполярного расстройства, определяемого в соответствии с диагностическими (синдромальными) критериями.
  
  Применение у детей
  
  Опыт применения оланзапина у подростков (в возрасте 13-17 лет) ограничен данными изучения его краткосрочной эффективности при шизофрении (в течение 6 недель) и мании, ассоциированной с биполярным расстройством 1 типа (в течение 3 недель), у менее, чем 200 субъектов. Оланзапин применялся в гибком режиме дозирования (от 2,5 до 20 мг в сутки). На фоне терапии оланзапином у подростков отмечалось более выраженное увеличение массы тела по сравнению со взрослыми. Изменения содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и пролактина (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие") у подростков были более выраженными, чем у взрослых. Сведения об устойчивости эффекта применения оланзапина отсутствуют; имеются лишь ограниченные сведения о долгосрочной безопасности (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").
  
  Сведения о долгосрочной безопасности ограничены главным образом открытыми неконтролируемыми исследованиями.

• Фармакокинетика

  Абсорбция
  После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 ч. Пища не влияет на абсорбцию. Абсолютную биодоступность при приеме внутрь в сравнении с внутривенным введением не определяли.
  
  Распределение
  Связь оланзапина с белками плазмы составляет 93 % (в диапазоне концентраций 7-1000 нг/мл). Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1 -кислым гликопротеином.
  
  Биотрансформация
  Оланзапин метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов, в исследованиях на животных оба метаболита обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением - оланзапином.
  
  Выведение
  После приема внутрь средний терминальный период полувыведения оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.
  У здоровых пожилых (65 лет и старше), по сравнению непожилыми субъектами, увеличивался средний период полувыведения (51,8 против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетическая вариабельность у пожилых соответствовала диапазону непожилых. У 44 пациентов с шизофренией старше 65 лет применение оланзапина в дозах 5-20 мг/сут не приводило к отличиям в профиле нежелательных явлений.
  
  Средний период полувыведения у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 против 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина у пациентов женского пола (n=467) сопоставим с таковым у пациентов мужского пола (n=869) в дозах 5-20 мг.
  
  Почечнная недостаточность
  У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, значимых различий в среднем периоде полувыведения (37,7 против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 против 25 л/ч) не отмечалось. Исследование материального баланса показало, что приблизительно 57% радиоактивно меченного оланзапина обнаруживается в моче, главным образом, в виде метаболитов.
  
  Курение
  У курящих лиц с легкой печеночной недостаточностью увеличивался средний период полувыведения (39,3) и снижался клиренс (18 л/ч) аналогично некурящим здоровым субъектам (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).
  
  У некурящих, по сравнению с курящими (мужчины и женщины), средний период полувыведения увеличивался (38,6 против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 против 27,7 л/ч).
  
  Плазменный клиренс оланзапина ниже у пожилых, по сравнению с более молодыми лицами; у мужчин, по сравнению с женщинами; и у некурящих по сравнению с курящими. Однако вклад возраста, пола и курения в клиренс и период полувыведения оланзапина по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью небольшой.
  
  В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.
  
  Дети
  Подростки (13-17 лет). Показатели фармакокинетики у подростков и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, средняя экспозиция оланзапина у подростков приблизительно на 27 % выше, чем у взрослых. Демографические различия между взрослыми и подростками включает меньшую среднюю массу тела и меньшую распространенность курения среди подростков.

• Показания

  Взрослые
  Оланзапин показан для лечения шизофрении.
  Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение.
  Оланзапин показан для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени.
  Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы (см. раздел "Фармакодинамика").
  В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.
  
  

• Противопоказания

  Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
  Пациенты с риском развития закрытоугольной глаукомы.
  Противопоказан лицам до 18 лет.
  Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Применение при беременности и кормлении грудью

  Адекватные и строго контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Пациенток следует предупредить о необходимости уведомления лечащего врача о наступлении беременности или желании забеременеть в ходе лечения оланзапином. Тем не менее, вследствие ограниченности опыта применения у человека, оланзапин следует применять во время беременности, лишь, если потенциальная польза превосходит возможный риск для плода.
  
  Новорожденные, подвергшиеся экспозиции антипсихотических средств (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) симптомы "отмены", которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось об ажитации, мышечной гипер- и гинотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении питания. В связи с этим за новорожденными следует установить пристальное наблюдение.
  
  Грудное вскармливание
  В исследовании у кормящих здоровых женщин установлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) в равновесном состоянии, составляла 1,8% от дозы оланзапина матери (мг/кг). При применении оланзапина пациенткам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
  Фертильность:
  В исследованиях на крысах было установлено, что оланзапин временно снижает фертильность у половозрелых особей.

• Способ применения и дозы

  Взрослые
  Шизофрения: рекомендуемая начальная доза оланзапина - 10 мг 1 раз в сутки.
  Маниакальный эпизод: начальная доза составляет 15 мг один раз в сутки при монотерапии или 10 мг в сутки в составе комбинированной терапии (см. раздел "Фармакодинамика").
  Предотвращение рецидивов биполярного расстройства: рекомендуемая начальная доза оланзапина - 10 мг 1 раз в сутки. Пациентам, получающим оланзапин для лечения маниакального эпизода, для предотвращения рецидива следует продолжать терапию в той же дозе. Если возникает новый маниакальный, смешанный или депрессивный эпизод, терапию оланзапином следует продолжить (при необходимости откорректировав дозу), прибегнув к дополнительной терапии для лечения нарушения настроения в соответствии с клинической необходимостью.
  
  При лечении шизофрении, маниакального эпизода и предотвращении рецидива биполярного расстройства допускается впоследствии корректировать дозу (в диапазоне 5-20 мг один раз в сутки) на основании индивидуального клинического статуса. Превышение рекомендуемой начальной дозы следует осуществлять только после надлежащей клинической переоценки и должно, в целом, происходить с интервалами, не менee чем 24 ч. Оланзапин допускается принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию. При отмене оланзапина дозу следует снижать постепенно.
  
  Терапевтически резистентная депрессия: оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.
  
  Дети
  
  Олазнзапин не рекомендован для применения у детей и подростков младше 18 лет вследствие ограниченности данных по безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях у подростков по сравнению со взрослыми прибавка массы тела, липидные и пролактиновые нарушения были более выражены (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").
  
  Пожилые пациенты
  
  Меньшая начальная доза (5 мг/сут), как правило, не показана, однако ее следует рассмотреть у пациентов 65 лет и старше, если того требует клиническое состояние (см. раздел "Особые указания").
  
  Пациенты с почечной и (или) печеночной недостаточностью
  
  Таким пациентам следует рассмотреть назначение меньшей начальной дозы (5 мг). При печеночной недостаточности средней степени (цирроз, классы А или В по Чайлд-Пью), начальная доза должна составлять 5 мг, которую повышают с осторожностью.
  
  Пол
  
  По сравнению с пациентами мужского пола, изменение начальной дозы или диапазона доз у пациентов женского пола не требуется.
  
  Курение
  
  По сравнению с курящими, изменение начальной дозы или диапазона доз у не курящих не требуется. Курение может индуцировать метаболизм оланзапина, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина с наблюдением за пациентом.
  
  При наличии более одного фактора, способного замедлить метаболизм (женский пол, пожилой возраст, не курящее лицо), следует рассмотреть возможность снижения дозы. При необходимости повышения дозы осуществлять его у таких пациентов следует с осторожностью (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Фармакокинетика".

• Побочные действия

  Взрослые
  Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися у ≥ 1% пациентов), связанными с приемом оланзапина во время клинических исследований, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, аптихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение концентрации аминотрансфераз печени, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, артралгия, повышение концентрации щелочной фосфатазы, высокая концентрация гамма-глутамилтрансфсразы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отек.
  
  Ниже представлены нежелательные реакции и лабораторные показатели, выявленные в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях. В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени серьезности. Частоту встречаемости определяли следующим образом: Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть определена на основании имеющихся данных).
  
  Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем:
  
  Часто: эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10.
  
  Редко: тромбоцитопения11.
  
  Нарушения со стороны иммунной системы:
  
  Нечасто: гиперчувствительность11
  
  Нарушения co стороны обмена веществ и питания:
  
  Очень часто: увеличение массы тела1.
  
  Часто: повышение концентрации холестерина2 повышение концентрации глюкозы4, повышение концентрации триглицеридов2’5, глюкозурия, повышение аппетита.
  
  Нечасто: развитие или декомпенсация сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающиеся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом11.
  
  Редко: гипотермия12.
  
  Нарушения со стороны нервной системы:
  
  Очень часто: сонливость.
  
  Часто: головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6.
  
  Нечасто: судороги у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог11, дистония (включая окулогирный криз)11, поздняя дискинезия", амнезия9, дизартрия, синдром беспокойных ног, заикание.
  
  Редко: злокачественный нейролептический синдром12, синдром «отмены»7,12.
  
  Нарушения со стороны сердца:
  
  Нечасто: брадикардия, удлинение интервала QTc.
  
  Редко: желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, внезапная смерть11.
  
  Нарушения со стороны сосудов:
  
  Очень часто: ортостатическая гипотензия1'1.
  
  Нечасто: тромбоэмболия (включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен).
  
  Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
  
  Нечасто: носовое кровотечение9.
  
  Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта:
  
  Часто: слабовыраженные, кратковременные аитихолинергические эффекты, включающие запор и сухость во рту.
  
  Нечасто: вздутие живота9.
  
  Редко: панкреатит11.
  
  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
  
  Часто: преходящее бессимптомное повышение концентрации «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT), особенно в ранний период лечения.
  
  Редко: гепатит (включая гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный)11.
  
  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
  
  Часто: сыпь.
  
  Нечасто: реакция фотосенсибилизации, алопеция.
  
  Частота неизвестна: лекарственные взаимодействия с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).
  
  Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
  
  Часто: артралгия9.
  
  Редко: рабдомиолиз11.
  
  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
  
  Нечасто: недержание мочи, задержка мочеиспускания, затрудненное начало мочеиспускания11.
  
  Беременность, послеродовые и перинатальные осложнения:
  
  Частота неизвестна: синдром «отмены» у новорожденных.
  
  Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
  
  Часто: эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и у женщин.
  
  Нечасто: аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия/ увеличение молочных желез у мужчин.
  
  Редко: приапизм12.
  
  Общие расстройства и нарушения в месте введения:
  
  Часто: астения, усталость, отек, лихорадка10.
  
  Лабораторные и инструментальные данные:
  
  Очень часто: повышение концентрации пролактина в плазме8.
  
  Часто: повышение концентрации щелочной фосфатазы10, повышенная концентрация креатинфосфокиназы11, повышенная концентрация гамма-глутамилтрансферазы10, повышенная концентрация мочевой кислоты10.
  
  Нечасто: повышение концентрации общего билирубина.
  
  1Для всех групп пациентов, независимо от индекса массы тела (ИМТ), наблюдалось клинически значимое увеличение массы тела. Увеличение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность - 47 дней) наблюдалось очень часто (22.2 %), увеличение на 15 % и более было частым (4,2 %) и увеличение на 25 % и более было нечастым (0,8 %). У пациентов, получавших длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на >7 %, > 15 % и > 25 % было очень частым (64.4 %, 3 1,7 %, 12,3 % соответственно).
  
  2 Среднее повышение концентрации липидов натощак (холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.
  
  3Наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л). Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5,17 - <6,2 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л) было очень частым.
  
  4Наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5,56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5,56 - <7 ммоль/л) до повышенных (>7 ммоль/л) было очень частым.
  
  5Наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л). Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1,69 - <2,26 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л) было очень частым.
  
  6 В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были более частыми, но различие с группой плацебо не было статистически значимым. У пациентов, принимавших оланзапин, случаи развития паркинсонизма, акатизии, дистонии, наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных расстройств в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.
  
  7При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.
  
  8В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы у, приблизительно. 30% пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы.
  
  9Нежелательные реакции, зафиксированные во время клинических исследований с оланзапином.
  
  10 Нежелательные реакции, зафиксированные во время клинических исследований с оланзапином и оцененные по фактическому значению.
  
  11Нежелательные реакции, зафиксированные при ностмаркстинговом опыте применения с определенной частотой.
  
  12 Нежелательные явления, зафиксированные при постмаркетинговом опыте применения с частотой, определенной по верхней границе 95 % доверительного интервала.
  
  Долгосрочная экспозиция (не менее 48 недель)
  
  Количество пациентов, у которых отмечались нежелательные, клинически значимые изменения массы тела (увеличение). концентрации глюкозы, общего холесгсрина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, с течением времени увеличивалось. У взрослых пациентов, которые закончили 9-12 месячный курс терапии, скорость повышения концентрации глюкозы в крови замедлялась примерно через 6 месяцев.
  
  Нежелательные реакции у особых групп пациентов
  
  В клинических исследованиях у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с более высокой частотой летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций, чем при применении плацебо. Очень частыми нежелательными реакциями, связанными с применением оланзапина у данной группы пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
  
  В клинических исследованиях с участием пациентов с психозом, индуцированным препаратами (агонистом дофамина), на фоне болезни Паркинсона очень часто отмечалось усугубление симптомов болезни Паркинсона и галлюцинации. Частота развития данных нежелательных реакций была выше на фоне применения оланзапина, чем в группе плацебо.
  
  В одном из клинических исследований у пациентов с биполярной манией, комбинированная терапия оланзапина с вальпроатом в 4,1 % случаев приводила к развитию нейтропении, потенциальным предрасполагающим фактором которой была высокая концентрация вальпроата в плазме крови. Применение оланзапина в комбинации с препаратами лития или вальпроата приводило к увеличению частоты (≥10%) развития тремора, сухости во рту. повышения аппетита и увеличению массы тела. Также часто сообщалось о расстройстве речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с препаратами лития или дивальпроекса. увеличение исходной массы тела на ≥7 % наблюдалось у 17,4 % пациентов в рамках кратковременного курса лечения (до 6 недель). Долгосрочный курс лечения оланзапином (до 12 месяцев) для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством приводил к увеличению исходной массы тела на ≥7 % у 39,9 % пациентов.

• Передозировка

  Очень частыми симптомами при передозировке оланзапина (>10 %) были тахикардия, психомоторное возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамндные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).
  
  Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, сердечные аритмии (<2 % случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2 г.
  
  Медицинская помощь при передозировке.
  Специфического антидота для оланзапина нс существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60 %.
  
  Следует обеспечить симптоматическое лечение и контроль функций жизненно важных органов в зависимости от клинической картины, включая лечение артериальной гипотензии и сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию. Необходимо обеспечить контроль сердечно-сосудистых показателей для выявления возможной аритмии. Тщательное наблюдение за состоянием пациента необходимо до полного его выздоровления.

• Взаимодействие

  Потенциальные взаимодействия, оказывающие влияние на оланзапин
  
  Поскольку оланзапин метаболизируется с участием изофермента CYP1A2, метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов пли индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2.
  
  Индукция изофермента CYP1A2
  
  Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением или применением карбамазепина, что может приводить к снижению концентрации оланзапина. Отмечалось лишь небольшое или умеренное увеличение клиренса оланзапина. Клинические проявления скорее всего будут ограниченными, однако рекомендован клинический мониторинг, и, в случае необходимости, повышение дозы оланзапина.
  
  Ингибирование изофермента CYP1A2
  
  Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значимо подавляет метаболизм оланзапина. Максимальная концентрация оланзапина (Сmах) после применения флувоксамина в среднем увеличивалась на 54 % у некурящих пациенток женского пола и на 77 % у курящих пациентов мужского пола, а показатель AUC (площадь под кривой «концентрация-время») оланзапина в среднем увеличивался на 52 % и 108%, соответственно. Следует рассмотреть возможность назначения более низкой начальной дозы оланзапина у пациентов, применяющих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин. В начале применения препаратов, относящихся к ингибиторам изофермента CYP1A2, на фоне приёма оланзапина следует рассмотреть возможность снижения дозы последнего.
  
  Снижение биодоступности
  
  Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина после приема внутрь на 50- 60 % и должен применяться как минимум за 2 часа до или после применения оланзапина. Флуоксетин (ингибитор изофермента CYP2D6), однократные дозы антацидов (алюминий-, магнийсодержащие) или циметидин не оказывали значимого влияния на фармакокинетику оланзапина.
  
  Способность оланзапина влиять на другие лекарственные препараты
  
  Оланзапин может подавлять воздействие прямых и непрямых агонистов дофамина. Оланзапин не подавляет основные изоферменты CYP450 in vitro (например, 1A2. 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). Согласно результатам исследований in vivo не ожидается особого взаимодействия с оланзапином следующих препаратов: трициклических антидепрессантов (метаболизируемых в основном с участием изофермента CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1А2) и диазепама (CYP3A4 и 2С19).
  
  Оланзапин нс вступал во взаимодействие с литием и бипсриденом.
  
  Мониторинг концентрации вальнроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальнроата после начала его применения с оланзапином.
  
  Общая активность ЦНС
  
  Необходимо проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или получающих лекарственные препараты, которые вызывают угнетение центральной нервной системы.
  
  Совместное применение оланзапина с противопаркинсоничсскими средствами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.
  
  Интервал QTc
  
  Следует проявлять осторожность при применении оланзапина совместно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.
  
  

• Особые указания

  Клиническое улучшение при лечении антипсихотическими средствами может наступать в период от нескольких дней до нескольких недель. Требуется тщательное наблюдение за пациентами в этот период.
  
  Психоз на фоне деменции и/или нарушения поведения
  
  Оланзапин не показан для лечения психоза на фоне деменции и/или нарушений поведения ввиду повышения уровня смертности и риска развития нарушений мозгового кровообращения у данных пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью от 6 до 12 недель) у пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозом на фоне деменции и/или с нарушениями поведения отмечалось двукратное увеличение случаев смерти в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (3,5 % и 1,5 % соответственно). Более высокий уровень смертности не связан с дозой оланзапина (средняя доза 4,4 мг) или с длительностью лечения. Факторы риска, которые могут влиять на предрасположенность этой группы пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают: возраст >65 лет, дисфагию, седацию, недостаточное питание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее) или сочетанное применение с бензодиазепинами. Однако частота летальных исходов была выше у пациентов, получавших терапию оланзапином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, независимо от этих факторов риска.
  
  В тех же клинических исследованиях отмечались цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая случаи с летальным исходом. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась в три раза более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3 % против 0.4 %, соответственно). Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями, получавшие оланзапин и плацебо, имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений. Возраст >75 лет и деменция сосудистого или смешанного типа определялись как факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений на фоне лечения оланзапином. В ходе данных исследований эффективность оланзапина не была установлена.
  
  Болезнь Паркинсона
  
  Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона.
  
  В клинических исследованиях усугубление симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации отмечались очень часто и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, а эффективность при лечении психотических симптомов оланзапином не превышала плацебо. В данных клинических исследованиях пациенты первоначально должны были достигнуть стабилизации иа минимальной эффективной дозе препаратов для лечения болезни Паркинсона (агонисты дофамина) и продолжать их прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в сутки и могла быть увеличена до максимальной - 15 мг в сутки по решению исследователя.
  
  Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
  
  Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - потенциально угрожающее жизни состояние, возникающее на фоне применения нейролептиков. Редкие случаи ЗНС также были зарегистрированы и при применении оланзапина. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и нарушение сердечного ритма). Дополнительные признаки могут включать повышение концентрации креатининфосфокиназы. миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное необъяснимое повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.
  
  Гипергликемия и сахарный диабет
  
  Нечасто отмечались случаи гипергликемии и/или развития или декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающиеся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. В некоторых случаях отмечалось повышение массы тела, которое могло послужить предрасполагающим фактором. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета в соответствии со следующими указаниями: измерение исходной концентрации глюкозы крови, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии ежегодно. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе оланзапин, необходимо проверять наличие признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость). Пациентам с сахарным диабетом или факторами риска возникновения сахарного диабета необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы крови. Необходимо проводить регулярный контроль массы тела: перед началом лечения, через 4, 8 и 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 3 месяца.
  
  Изменение липидного профиля
  
  В ходе плацебо-коитролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Изменения липидного профиля необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью, особенно у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений липидного обмена. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе оланзапин, необходимо регулярно проверять липидный профиль в соответствии с рекомендациями: перед началом лечения, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 5 лет.
  
  Антихолинергическая активность
  
  Несмотря на то, что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в исследованиях in vitro, применение оланзапина в клинических исследованиях выявило низкую частоту связанных с ней осложнений. Однако, поскольку клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы. паралитической кишечной непроходимостью и подобными состояниями.
  
  Нарушения функции печени
  
  Часто, особенно на ранних этапах терапии, отмечалось гранзиторное бессимптомное повышение концентрации «печеночных» аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ЛСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)). Особая осторожность необходима при увеличении концентрации ACT и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с симптомами нарушения функции печени, с ранее диагностированными состояниями, связанными с ограничением функционального резерва печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. При диагностировании гепатита (в том числе гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного) применение оланзапина следует прекратить.
  
  Нейтропения
  
  С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким числом лейкоцитов и/или нейтрофилов в крови: у пациентов, получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; у пациентов с лекарственным угнетением функции костного мозга в анамнезе; у пациентов с угнетением функции костного мозга, обусловленным сопутствующим заболеванием, лучевой или химиотерапией; а также у пациентов с эозинофилией или миелопролиферативными заболеваниями. О случаях развития нейтропении часто сообщалось при одновременном применении оланзапина и вальпроата.
  
  Прекращение терапии
  
  В редких случаях (≥0,01 % и <0,1 %) при резком прекращении применения оланзапина отмечались следующие острые симптомы: потоотделение, бессонница, тремор, тревожность, тошнота или рвота.
  
  Интервал ОТ
  
  В клинических исследованиях клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по формуле Фридерика [QTcF) >500 миллисекунд] в любой момент времени после начала лечения при исходном QTcF <500 мс) встречалось нечасто (0,1 % - 1 %) у пациентов, получавших оланзапин, с отсутствием значимых различий в сопутствующих осложнениях со стороны сердца но сравнению с плацебо. Однако следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина совместно с препаратами, увеличивающими интервал QTc, особенно у пациентов пожилого возраста с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией и гипомагниемией.
  
  Тромбоэлболия
  
  Нечасто (≥0,1 % и <1 %) сообщалось о случаях временной связи между развитием венозной тромбоэмболии и терапией оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболией не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска развития тромбоэмболии, следует выявлять вес возможные факторы риска данного осложнения, в том числе, иммобилизацию пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.
  
  Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦИС)
  
  С учётом основного действия оланзапина на ЦИС. следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Поскольку оланзапин может проявлять антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов в условиях in vitro, он может быть антагонистом эффектов прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
  
  Судороги
  
  Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной активности. Случаи судорог нечасто встречались у пациентов, принимающих оланзапин, и в большинстве этих случаев сообщалось о наличии судорог в анамнезе или о факторах риска развития судорог.
  
  Поздняя дискинезия
  
  В сравнительных исследованиях, продолжительностью до года, лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции. Однако следует учитывать увеличение риска поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.
  
  Постуральная гипотензия
  
  Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых пациентов. Рекомендуется периодически измерять артериальное давление у пациентов старше 65 лет.
  
  Внезапная сердечная смерть
  
  По результатам постмаркетинговых наблюдений оланзапина был зафиксирован случай внезапной смерти. В ретроспективном наблюдательном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин был приблизительно вдвое выше такового у пациентов, нс принимавших нейролептики. В данном исследовании риск при применении оланзапина был сопоставим с риском при применении атипичных нейролептиков, включенных в объединенный анализ.
  
  Дети
  
  Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков. Исследования с участием пациентов в возрасте 13-17 лет выявили различные нежелательные реакции, включая прирост массы тела, изменения метаболических показателей и повышение концентрации пролактина.
  
  Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
  Пациентам, принимающим препарат Оланзапин Канон, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе, требующей Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение.

• Форма выпуска

  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг, 5,0 мг, 7,5 мг, 10,0 мг.
  Упаковка:
  По 7, 10, 14, 20, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
  По 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56 или 100 таблеток в банки из полиэтилентсрефталата или в банки полимерные для лекарственных средств.
  Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

• Условия выпуска из аптек

  По рецепту.