Ворикоз 200мг. №7 таб. п/о /хайгланс/ в Ялта

Инструкция

• Состав

  Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

  Действующее вещество:

  Вориконазол (микронизированный) — 50 мг или 200 мг;

  Вспомогательные вещества:

  Крахмал кукурузный прежелатинизированный — 24,75 мг/99,00 мг, кросповидон — 3,75 мг/15,00 мг, маннитол — 62,50 мг/250,00 мг, магния стеарат — 1,50 мг/6,00 мг, кроскармеллоза натрия — 7,50 мг/30,00 мг;

  Пленочная оболочка (на водной основе):

  Опадрай белый II (85F18422) [поливиниловый спирт — 1,20 мг/4,8 мг, титана диоксид — 0,75 мг/3,0 мг, макрогол 4000 — 0,606 мг/2,424 мг, тальк — 0,444 мг/1,776 мг] — 3 мг/12 мг.

• Описание лекарственной формы

  Для дозировки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

  Для дозировки 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

• Фармгруппы

  Противогрибковые средства

• Фармакодинамика

  Механизм действия

  Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α‑стерола, опосредованного через грибковый цитохром P₄₅₀; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α‑метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P₄₅₀ млекопитающих.

  Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

  Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

  In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

  Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, С. guilliermondii, Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp.

  Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (с частичным или полным ответом), включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

  In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

  In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

• Фармакокинетика

  Общая характеристика

  Вориконазол в микронизированной форме быстрее растворяется и всасывается, поступая в ткани организма, что приводит к более выраженному противогрибковому эффекту. Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

  Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза.

  Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

  При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6‑му дню у большинства пациентов.

  Всасывание и распределение

  Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при многократном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

  Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

  Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

  Метаболизм

  По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома P₄₅₀ — CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20% представителей азиатского происхождения и у 3–5% представителей европеоидной и негроидной рас.

  Основным метаболитом вориконазола является N‑оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

  Выведение

  Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

  После многократного приема вориконазола внутрь в моче обнаруживается примерно 83% дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь.

  Период полувыведения (T_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

  Фармакокинетика в особых группах

  Пол

  При многократном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

  Возраст

  При многократном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет.

  Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

  Дети

  Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

  У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

  Нарушение функции почек

  При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легкой (клиренс креатинина (КК) 41–60 мл/мин) до тяжелой (КК менее 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

  Нарушение функции печени

  После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы A и B по шкале Чайлд‑Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

  При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд‑Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по шкале Чайлд‑Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

• Показания

  -        Инвазивный аспергиллез;

  -        кандидемия у пациентов без нейтропении;

  -        тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

  -        кандидоз пищевода;

  -        тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

  -        другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

  -        профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);

  -        профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Противопоказания

  Вориконазол противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

  Противопоказано одновременное применение вориконазола и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

  -        субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин;

  -        сиролимус;

  -        рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);

  -        рифабутин;

  -        эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);

  -        ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);

  -        алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;

  -        зверобой продырявленный (индуктор цитохрома P₄₅₀ и Р‑гликопротеина).

  Вориконазол противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

  С осторожностью

  Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

  Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

  Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

  Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

• Применение при беременности и кормлении грудью

  Достаточной информации о применении препарата у беременных женщин нет. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

  Вориконазол не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

  Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

  Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии препаратом ВОРИКОЗ.

• Способ применения и дозы

  Препарат ВОРИКОЗ (микронизированный) назначают внутрь, за 1 ч до еды или через 1 ч после еды. Таблетку проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

  Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

  Взрослым препарат назначают в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

  Показания	Пациенты с массой тела ≥40 кг	Пациенты с массой тела <40 кг
  Насыщающая доза все показания (первые 24 ч): 6 мг/кг каждые 12 часов внутривенное введение вориконазола как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь.
  Поддерживающие дозы (после первых 24 ч):
  Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
  Инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp., другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
  Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
  Кандидоз пищевода	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч

  Подбор дозы

  При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.

  При непереносимости препарата в высокой дозе (внутрь 300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 ч внутрь (для пациентов с массой тела менее 40 кг — до 100 мг каждые 12 ч).

  Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

  Профилактика у взрослых и детей

  Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина (ТПХ).

  Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях не изучались.

  Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

  Нарушение функции почек

  Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

  Нарушение функции печени

  При остром повреждении печени с повышением активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз. Пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс A и B по шкале Чайлд‑Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.

  Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс C по шкале Чайлд‑Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления признаков токсического действия препарата.

  Пожилые пациенты

  Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

  Применение у детей

  Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

  Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг)

  Внутривенно	Прием внутрь
  Насыщающая доза (первые 24 ч):
  9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется.
  Поддерживающая доза (после первых 24 ч):
  8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг каждые 12 ч (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

  Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата ВОРИКОЗ следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.

  Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

  Для подростков (в возрасте от 12 лет до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) режим дозирования вориконазола такой же, как для взрослых.

  Коррекция дозы

  При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

  Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

• Побочные действия

  Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 — с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ‑инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

  Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе, угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены.

  Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

  Критерии оценки частоты: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

  Нарушения со стороны сердца

  Часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;

  Нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия;

  Редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

  Нарушения со стороны сосудов

  Часто — артериальная гипотензия, флебит;

  Нечасто — тромбофлебит.

  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

  Часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;

  Нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

  Нарушения со стороны нервной системы

  Очень часто — головная боль;

  Часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;

  Нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);

  Редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гийена‑Барре.

  Нарушения со стороны органа зрения

  Очень часто — нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);

  Часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

  Нечасто — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит;

  Редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

  Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

  Нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

  Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

  Очень часто — угнетение дыхания;

  Часто — отек легких, острый респираторный дистресс‑синдром.

  Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

  Очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

  Часто — хейлит, диспепсия, запор;

  Нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

  Часто — острая почечная недостаточность, гематурия;

  Нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

  Очень часто — сыпь;

  Часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;

  Нечасто — синдром Стивенса‑Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;

  Редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;

  Частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

  Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

  Часто — боль в спине;

  Нечасто — артрит;

  Частота неизвестна — периостит.

  Нарушения со стороны эндокринной системы

  Нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

  Редко — гипертиреоз.

  Нарушения метаболизма и питания

  Очень часто — периферические отеки;

  Часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

  Инфекции и инвазии

  Часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит;

  Нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

  Общие расстройства и нарушения в месте введения

  Очень часто — лихорадка;

  Часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта);

  Нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.

  Нарушения со стороны иммунной системы

  Нечасто — аллергические реакции;

  Редко — анафилактоидные реакции.

  Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

  Очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия;

  Часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;

  Нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.

  Психические расстройства

  Часто — галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

  Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

  Частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.

  Исследования

  Часто — повышение концентрации креатинина в крови;

  Нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.

  Побочное действие при применении у детей

  Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

• Передозировка

  Лечение

  Антидот вориконазола неизвестен, при необходимости проводят симптоматическую терапию, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

• Взаимодействие

  Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

  Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P₄₅₀ — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P₄₅₀.

  Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

  Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)	Рекомендации при одновременном применении
  Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».	Противопоказано.
  Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано.
  Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]   Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*           Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38% AUCτ эфавиренза ↑ 44% Cmax вориконазола ↓ 16% AUCτ вориконазола ↓ 77%       В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCt эфавиренза ↑ 17%           В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23% AUCτ вориконазола ↓ 7%	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано.     Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки.   При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
  Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.	Противопоказано.
  Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450] 300 мг один раз в сутки   300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 69% AUCτ вориконазола ↓ 78% Cmax рифабутина ↑ 195% AUCτ рифабутина ↑ 331%   В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104% AUCτ вориконазола ↑ 87%	Противопоказано.
  Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450]	Cmax вориконазола ↓ 93% AUCτ вориконазола ↓ 96%	Противопоказано.
  Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)     Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66% AUCτ вориконазола ↓ 82%   Cmax ритонавира ↓ 25% AUCτ ритонавира ↓ 13% Cmax вориконазола ↓ 24% AUCτ вориконазола ↓ 39%	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.   Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
  Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и Р‑гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования: AUC0–∞ вориконазола ↓ 59%	Противопоказано.
  Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.	Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
  Венетоклакс [субстрат CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса.	Следует избегать одновременного применения вориконазола и венетоклакса во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
  Налоксегол [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.	Одновременное применение не рекомендуется, если доза налоксегола не будет снижена.
  Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax вориконазола ↑ 57% AUCτ вориконазола ↑ 79% Изменения Cmax и AUCt флуконазола не установлены.	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
  Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450] 300 мг один раз в сутки             300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49% AUCτ вориконазола ↓ 69%           Cmax фенитоина ↑ 67% AUCτ фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34% AUCτ вориконазола ↑ 39%	Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать, плазменные концентрации фенитоина.   Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
  Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]	Cmax вориконазола ↓ 39% AUC0–12 вориконазола ↓ 44% C12 вориконазола ↓ 51%	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
  Антикоагулянты: Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]   Другие пероральные антикоагулянты (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]	Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
  Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
  Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4]	In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного аффекта.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
  Толваптан [субстрат CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций толваптана.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана.
  Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно)       Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)                                 Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	Согласно данным независимого исследования: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0–∞ сиролимуса ↑ в 11 раз   Cmax циклоспорина ↑ 13% AUCτ циклоспорина ↑ 70%                                     Cmax такролимуса ↑ 117% AUCt такролимуса ↑ 221%	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.     При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.   При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефро токсичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
  Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно)                     Метадон (32–100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]	Согласно данным независимого исследования: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0–∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз               Cmax R‑метадона (активного метаболита) ↑ 31% AUCτ R‑метадона (активного метаболита) ↑ 47% Cmax S‑метадона ↑ 65% AUCτ S‑метадона ↑ 103%	Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.   Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
  Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно)   Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S‑ибупрофена ↑ 20% AUC0–∞ S‑ибупрофена ↑ 100%             Cmax диклофенака ↑ 114% AUC0–∞ диклофенака ↑ 78%	Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
  Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax омепразола ↑ 116% AUCτ омепразола ↑ 280% Cmax вориконазола ↑ 15% AUCτ вориконазола ↑ 41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
  Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/Этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36% AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61% Cmax норэтистерона ↑ 15% AUCτ норэтистерона ↑ 53% Cmax вориконазола ↑ 14% AUCτ вориконазола ↑ 46%	Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
  Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)   Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)	Согласно данным независимого исследования: AUC0–∞ алфентанила ↑ в 6 раз             Согласно данным независимого исследования: AUC0–∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
  Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.	Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
  Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.	Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
  Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
  Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
  Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
  Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока]	Cmax вориконазола ↑ 18% AUCτ вориконазола ↑ 23%	Коррекции дозы не требуется.
  Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р‑гликопротеина]	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Коррекции дозы не требуется.
  Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется.
  Антибиотики группы макролидов: Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин (500 мг один раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔       Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.	Коррекции дозы не требуется.
  Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5'-дифосфат-глюкуронилтрансферазы]	Cmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔	Коррекции дозы не требуется.
  Кортикостероиды: Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax преднизолона ↔ 11% AUC0–∞ преднизолона ↑ 34%	Коррекции дозы не требуется. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особые указания»).
  Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	Cmax и AUCτ вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется.

  Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80%–125%.

  * Взаимное воздействие.

  AUC_τ, AUC_t, AUC_0–∞ — площадь под кривой «концентрация–время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности соответственно.

• Особые указания

  Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

  К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

  Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

  Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

  Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

  Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

  -        врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

  -        кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

  -        синусовая брадикардия;

  -        существующие аритмии с клиническими проявлениями;

  -        одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

  При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

  Гепатотоксичность

  Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

  Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

  Мониторинг функции печени

  Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии, согласно медицинской оценке, не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

  Зрительные нарушения

  При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

  Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

  Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

  По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

  Нежелательные явления со стороны почек

  У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

  Мониторинг функции почек

  Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

  Мониторинг функции поджелудочной железы

  Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

  Нежелательные явления со стороны кожи

  При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

  Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными (см. раздел «Побочное действие»).

  Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

  Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

  Нежелательные явления со стороны надпочечников

  У пациентов, получающих другие азолы (например, кетоконазол), наблюдались случаи недостаточности коры надпочечников.

  Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих вориконазол.

  Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Длительное лечение

  У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

  Неинфекционный периостит

  Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

  Применение у детей

  Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

  Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

  Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

  Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

  Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

  Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀ и субстрат изофермента CYP2C9)

  При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома P₄₅₀ ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

  В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Рифабутин

  Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

  Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀ ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

  Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина)

  Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

  Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

  Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

  Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

  Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению C_max и AUC_t вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

  Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

  Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

• Форма выпуска

  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг и 200 мг.

  По 1, 2, 4, 5, 7 или 10 таблеток в блистер из Ал/ПВДХ или блистер из Ал/Ал.

  По 1, 2, 5 или 10 блистеров [№ 1 (1 × 1); № 2 (1 × 2); № 4 (1 × 4; 2 × 2), № 5 (1 × 5); № 7 (1 × 7); № 10 (1 × 10; 2 × 5); № 14 (2 × 7); № 40 (10 × 4); № 50 (5 × 10; 10 × 5); № 70 (7 × 10; 10 × 7); № 100 (10 × 10)] с инструкцией по применению в пачку картонную.

  Для стационаров:

  По 100, 500 или 1000 таблеток в пакет из ПВХ, пакет с инструкцией по применению в банку из полиэтилена высокой плотности.

• Условия выпуска из аптек

  По рецепту.

• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

  J02AC03 Вориконазол

• Международная классификация болезней

  A41.9 Септицемия неуточненная

  B37 Кандидоз

  B37.7 Кандидозная септицемия

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B44 Аспергиллез

  B44.0 Инвазивный легочный аспергиллез

  B44.7 Диссеминированный аспергиллез

  B48.7 Оппортунистические микозы

  B49 Микоз неуточненный